Autoimmunitätsforschung und zelluläre Immunologie

Medizin 3

Direktor:
Prof. Dr. med. univ. Georg Schett

Abbauprozesse von aptotischen Zellen bei der Entstehung von Autoimmunität

Durch Nanopartikel verursachte eruptive NETose Neutrophiler

Leitung: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Martin Herrmann

MSU-induzierte Entzündung

Gichtarthritis ist die häufigste Form der entzündlichen Gelenkerkrankungen. Sie wird durch Harnsäure in natriumhaltigen Flüssigkeiten ausgelöst, die sich in nadelförmige, proinflammatorische Monosodiumurat(MSU)-Kristalle umwandelt. Diese verursachen Entzündungen in Gelenken und im Gewebe. Der Prozess wird durch das NALP3 Inflammasom reguliert, das durch ein Absinken von intrazellulärem Kalium aktiviert wird und das die Reifung und Ausschüttung des proinflammatorischen IL-1β bewirkt. Wir gehen davon aus, dass die aus der Phagozytose von MSU-Kristallen resultierenden Endosomen intrazellulär mit sauren Lysosomen fusionieren. Der niedrige pH in den Phagolysosomen verursacht eine massive Ausschüttung von Natrium und erhöht so die intrazelluläre Osmolarität. Diese hohe Osmolarität wird durch passiven Influx von Wasser durch Aquaporine ausgeglichen, der zu einer Anschwellung der Zellen führt. Dadurch wird die intrazelluläre Kaliumkonzentration vermindert und das NALP3 Inflammasom aktiviert.

 

Auflösung MSU-induzierter Entzündung

Akute Gichtarthritis ist ein Prozess, der sich, trotz des Vorhandenseins übriger Kristalle während der Remission, selbst limitiert. Als Erklärung für dieses Phänomen postulieren wir folgendes Modell: Aggregierte „neutrophil extracellular traps“(NETs) tragen zur Lösung der MSU-induzierten Entzündung bei. Während der frühen Phase der Gichtartritis induzieren MSU-Kristalle NETs und die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren. In der späten Phase aggregieren die NETs und bilden Gicht-Tophi. Die Gicht-Tophi immobilisieren und inaktivieren die proinflammatorischen Mediatoren durch Proteolyse und unterbrechen so den positive feedback-loop der Rekrutierung Neutrophiler und der Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren. So wird die Entzündungs­reaktion trotz fortbestehender Anwesenheit der MSU Kristalle beendet. Derzeit untersuchen wir MSU-induzierte Entzündung bei der Abnutzung von Knochen und das Entzündungspotential von Nano-und Mikropartikeln.

Diese Arbeiten werden in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Markus Hoffmann durchgeführt.

Clearance apoptotischer Zellen

Wir arbeiten außerdem an der Clearance apoptotischer Zellen und deren Bedeutung bei der Entwicklung von Autoimmunität. Wir haben beschrieben, dass die in vitro Phagozytosefähigkeit der Makrophagen und Granulo­zyten der SLE-Patienten beeinträchtigt ist. Interessanterweise war auch die Differenzierung der Makrophagen in Stammzellkulturen reduziert. Wir haben als Erste in vivo Clearance-Defekte, sowohl in den Keimzentren der Lymphknoten einiger SLE-Patienten beschrieben als auch die Anhäufung apoptotischer Zellen in der Haut von Patienten mit CLE nach Bestrahlung mit UV-Licht. Wir sind auch an den Veränderungen der Membranen sterbender und toter Zellen interessiert. Einige apoptotische Zellen entkommen einer frühen Clearance und schrumpfen, weil sie durch die massive Bildung von Blebs ihre Membran verlieren. Es war unklar, wie die apoptotischen Zellen diesen massiven Verlust der Plasmamembranen ausgleichen. Wir konnten zeigen, dass das durch Membranen des endoplasmatischen Retikulums geschieht, die unreife Proteine und intrazelluläre Lipide enthalten. Dieser Mechanismus erklärt das simultane Auftreten vorgeformter Erkennungsstrukturen von Adaptor- Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie an der Clearance apoptotischer Zellen beteiligt sind.

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Ansprechpartner
Prof. Dr. rer. nat. Dr. med. habil. Martin Herrmann
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Mitglieder:

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