Zytokinbiologie, Synovitis und Entzündung

Leitung: Dr. rer. nat. Silke Frey

Wir untersuchen die Funktion entzündlicher Botenstoffe (Zytokine) in Autoimmunerkrankungen, wie der Psoriasis- und rheumatoiden Arthritis. Durch eine überschüssige Reaktion gegen körpereigene Gewebe (Haut oder Gelenk) kommt es zu starken Entzündungen und zur Gelenkzerstörung.

Anhand von Mausmodellen sowie humanen Gewebe soll die Expression, Funktion und Dysregulation von Zytokinen ermittelt werden. Daraus gewonnene Erkenntnisse sollen neue Ansätze für erfolgreiche Therapien für die entzündliche Arthritis liefern.

 

Der Fokus unserer Arbeitsgruppe liegt auf der Ermittlung immunologischer Mechanismen, die die Umstellung einer rheumatischen Entzündung, wie rheumatoide Arthritis (RA) und Psoriasis Arthritis (PsA), zu deren Auflösung hin kontrollieren. Ca. 30% der Patienten, die an der entzündlichen Hauterkrankung Psoriasis (Schuppenflechte) leiden, entwickeln eine Gelenkbeteiligung, die PsA. Bei dieser liegt neben der typischen Hauterscheinung (stark schuppende, rote Plaques) auch eine Gelenkentzündung vor. Die Krankheitsausprägung kann sehr variabel sein. Derzeit gibt es keine Heilung für diese chronisch-entzündlichen Haut- und Gelenkerkrankungen. Durch eine überschüssige Reaktion gegen körpereigene Gewebe kommt es bei der RA und PsA zu starken Entzündungen, unbehandelt zur Gelenkzerstörung und zu starken Einschränkungen sowie Leidensdruck bei den Patienten. Ein Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist das Interleukin (IL)-36, ein Mitglied der IL-1 Zytokinfamilie, welches wesentlich an der chronischen Hautentzündung Psoriasis beteiligt ist. So wird angenommen, dass eine Dysregulation der IL-36 Zytokine zu einer Ansammlung von neutrophilen Granulozyten sowie Makrophagen im entzündlichen Gewebe führt, wodurch es zu einer vermehrten Proliferation von Fibroblasten und schließlich zur Gelenkschädigung kommt.

Als weiteren Schwerpunkt untersucht die Arbeitsgruppe Effekte von Zytokin-abhängigen Signalen auf die Regulation der Knochenbildung in der RA mit Hilfe von JAK/STAT-Inhibitoren. Anhand muriner Arthritis- und Psoriasis-Modelle sowie humanen Gewebe und Zellen wird die Expression, Funktion und krankheitsrelevante Dysregulation von Zytokinen ermittelt. Unser Ziel ist es, basierend auf diesen Untersuchungen, neue Konzepte zu entwickeln und Grundlagen für die Erforschung zukunftsweisender Therapeutika zu liefern.

  • Regulierung von Zytokinen in der PsA-Pathogenese

Es besteht die Annahme, dass eine Fehlregulierung der IL-36 Zytokinfamilie zu einer Ansammlung von Immunzellen, wie neutrophilen Granulozyten, sowie Makrophagen im entzündlichen Gewebe führt, wodurch es zu einer vermehrten Proliferation von Fibroblasten und schließlich zur Gelenkschädigung kommt. Hierfür wird die Regulierung von Zytokinen sowie das Vorhandensein verschiedener Immunzellpopulationen in entzündeter Haut und Knochen untersucht. Für diese Studien stehen uns zwei induzierbare Mausmodelle (Mannan- und Tumor Nekrose Faktor α (ihTNFtg)) zur Verfügung, die eine, dem Menschen ähnliche, PsA entwickeln. Diese Modelle sind reversibel und ermöglichen Untersuchungen sowohl in der Phase der Entzündung als auch in deren Auflösung. In diesem Projekt wird zudem der Einfluss weiterer inflammatorischer Mediatoren wie Peroxidasen und Proteasen als mögliche Ursache für eine Auflösung und Chronifizierung der entzündlichen Arthritis in vitro und in vivo untersucht.

  • Funktion von IL-36 in B-lymphoiden Zellen in der inflammatorischen Arthritis

IL-36 wird im Synovium von PsA-Patienten insbesondere von B- und Plasmazellen exprimiert. Außerdem aktiviert IL-36 synoviale Fibroblasten (FLS) der Gelenkinnenhaut und induziert durch die Bindung an den IL-36 Rezeptor die Produktion von Zytokinen wie IL-6 und Chemokinen. Mit diesem Vorhaben soll das durch IL-36-vermittelte Zusammenspiel von B-lymphoiden Zellen und FLS näher analysiert werden. Diese Befunde geben uns Aufschluss über die Bildung und Aufrechterhaltung einer entzündlichen Nische in Knochen.

  • Sezernierung von IL-36

Trotz der Annahme, dass die Zytokine der IL-36-Familie extrazellulär fungieren, ist unklar, wie, und ob, IL-36 sezerniert wird. Wir untersuchen daher die Sezernierung von IL-36α mit Hilfe verschiedener IL-36 Konstrukte und Inhibitoren. Mittels einem etablierten Zellsystem konnte bestätigt werden, dass IL-36α aufgrund des Fehlens eines Signalpeptids nicht über den klassischen Sezernierungsweg freigesetzt werden kann. Erste Studien weisen darauf hin, dass IL-36α über die Beteiligung von sekretorischen Lysosomen und/oder intrazellulären Endosomen externalisiert wird.

  • Effekte von Zytokin-abhängigen Signalen auf die Knochenbildung

Der JAK/STAT-Signalweg ist ein zentraler Signalweg, der die Übertragung entzündlicher Signale in das Innere nahezu aller Körperzellen vermittelt. Die Relevanz für den JAK/STAT-Signalweg für den Knochenstoffwechsel konnte z. B. in STAT1 knockout Mäusen gezeigt werden, die eine höhere Knochendichte als Kontrollmäuse aufweisen. Zudem ist bekannt, dass inflammatorische Zytokine wie IL-6, die den JAK/STAT-Signalweg aktivieren, den Knochenstoffwechsel beeinflussen und die Bildung von Knochen beeinträchtigen. JAK-Inhibitoren wiederum unterbinden eben diese Signalweiterleitung. Mit diesem Projekt wird der Einfluss der Inhibierung des JAK/STAT-Signalweges auf die Knochenbildung bei RA/PsA Patienten sowie in Mausmodellen untersucht.

 

Silke FreyArbeitsgruppenleiterin
Marc Ringernaturwissenschaftlicher Doktorand
Alexander Finstermedizinischer Doktorand
Burak AksoyMaster-Student

 

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
SFB 1181 "Modification of cytokines by myeloperoxidase activity and (un)known mediators in resolution of psoriatic disease." (2019-2023)

ELAN-Programm, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
"Die Rolle von IL-36α in der B-Zelle und der Einfluss auf die maligne B-Zell-Entartung" (2012-2013)

"Charakterisierung der durch Hochdruck induzierten Stress-Signale und deren Auswirkung auf die Immunogenität von Tumorzellen" (2008-2009)

 

  1. Frey S, Sticht H, Wilsmann-Theis D, Gerschütz A, Wolf K, Löhr S, Haskamp S, Frey B, Hahn M, Ekici AB, Uebe S, Thiel C, Reis A, Burkhardt H, Behrens F, Köhm M, Rech J, Schett G, Assmann G, Kingo K, Kõks S, Mössner R, Prinz JC, Oji V, Schulz P, Muñoz LE, Kremer AE, Wenzel J, Hüffmeier U. (2020) Rare Loss-of-Function Mutation in SERPINA3 in Generalized Pustular Psoriasis. J Invest Dermatol. 140(7):1451-1455.e13.
  2. Adam S, Simon N, Steffen U, Andes FT, Scholtysek C, Müller DIH, Weidner D, Andreev D, Kleyer A, Culemann S, Hahn M, Schett G, Krönke G, Frey S*, Hueber AJ*. (2020) JAK inhibition increases bone mass in steady-state conditions and ameliorates pathological bone loss by stimulating osteoblast function. Sci Transl Med. 12(530):eaay4447. *equally contributed
  3. Schmitt V, Hahn M, Kästele V, Wagner O, Wiendl M, Derer A, Taddeo A, Hahne S, Radbruch A, Jäck HM, Schuh W, Mielenz D, Gay S, Schett G, Hueber AJ, Frey S. (2017) Interleukin-36 receptor mediates the crosstalk between plasma cells and synovial fibroblasts. Eur J Immunol. 47(12):2101-2112.
  4. Kurow O, Frey B, Schuster L, Schmitt V, Adam S, Hahn M, Gilchrist D, McInnes IB, Wirtz S, Gaipl US, Krönke G, Schett G, Frey S*, Hueber AJ*. (2017) Full Length Interleukin 33 Aggravates Radiation-Induced Skin Reaction. Front Immunol. 8:722. *equally contributed
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  6. Frey S, Derer A, Messbacher ME, Baeten DL, Bugatti S, Montecucco C, Schett G, Hueber AJ. (2013) The novel cytokine interleukin-36α is expressed in psoriatic and rheumatoid arthritis synovium.Ann Rheum Dis. 72(9):1569-74.
  7. Lang VR, Mielenz D, Neubert K, Böhm C, Schett G, Jäck HM, Voll RE*, Meister S*. (2010) The early marginal zone B cell-initiated T-independent type 2 response resists the proteasome inhibitor bortezomib.J Immunol. 185(9):5637-47. *equally contributed
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  9. Neubert K, Meister S, Moser K, Weisel F, Maseda D, Amann K, Wiethe C, Winkler TH, Kalden JR, Manz RA, Voll RE. (2008) The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupus-like disease from nephritis. Nat Med. 14(7):748-55.
  10. Meister S, Schubert U, Neubert K, Herrmann K, Burger R, Gramatzki M, Hahn S, Schreiber S, Wilhelm S, Herrmann M, Jäck HM, Voll RE. (2007) Extensive immunoglobulin production sensitizes myeloma cells for proteasome inhibition. Cancer Res. 67(4):1783-92.


PubMed Publikationsliste von Dr. Silke Frey

 

 

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