Fibrose Forschung - from Bedside to Bench and back
Leitung: Dr. med. Christina Bergmann
Wir untersuchen fibrosierende Erkrankungen anhand der Modellerkrankung Systemische Sklerose (SSc). Die SSc ist durch eine hohe Morbidität und Mortalität und einen variablen Krankheitsverlauf gekennzeichnet. Wir untersuchen:
- „Bedside“: Strategien, um die Prädiktion des Krankheitsverlaufs und Risikostratifizierung in der SSc zu verbessern
- „Bench“: Mechanismen, die zur Aufrechterhaltung der chronischen fibrotischen Gewebeantwort beitragen.
„Bedside“-Projekte:
Untersuchung der molekularen Aktivität fibrosierender Umbauprozesse in SSc Patienten:
Die Lungenfibrose ist eine häufige Organmanifestation in der SSc und mit einer erhöhten Krankheitslast assoziiert. Obwohl die Behandlungsstrategien der Lungenfibrose in den letzten Jahren verbessert werden konnten - durch verbesserte Screening-Strategien - und Erweiterung des Medikamenten-Repertoires, bleibt das Management der Erkrankung schwierig. Dies liegt im Besonderen an den variablen Krankheitsverläufen und der schwierigen Vorhersagbarkeit des individuellen Krankheitsverlaufs. Fibroblast activation protein (FAP) ist eine Protease, die auf aktivierten Fibroblasten vermehrt exprimiert ist. Seit kurzem stehen 68Ga- markierte FAP-Inhibitoren als PET-tracer zur Verfügung, die aktive Fibroblasten selektiv markieren. In einer ersten „Proof-of concept“-Studie in Kooperation mit Prof. Kuwert und PD Dr. Schmidkonz (Nuklearmedizinische Klinik) konnten wir zeigen, dass der 68Ga-FAPI-04-uptake in Patienten mit SSc-ILD erhöht und die ausgeprägte 68Ga-FAPI-04-Aufnahme mit einer kurzfristigen Verschlechterung assoziiert ist (Bergmann C*, Distler JHW*, et al., The Lancet Rheumatology 2021). In diesem Projekt untersuchen wir die Rolle des 68Ga-FAPI PET/CT als möglichen prognostischen Faktor für die SSc-ILD und anderer fibrosierenden Organmanifestationen (Abstract 1690, ACR Convergence) 1690: FAPI-PET/CT as a Predictor of Accelerated Lung Function Deterioration in Systemic Sclerosis Related Interstitial Lung Disease (ILD): Preliminary-interim Analysis from a Confirmatory Risk Factor Study, ausgezeichnet mit dem ACR2024 emerging Investigator excellence award).
European Scleroderma trials and Research Group (EUSTAR) und Deutsches Netzwerk Systemische Sklerose (DNSS) Register:
Wir betreuen die Erlangen Kohorte von rund 370 Patienten mit Systemischer Sklerose und nehmen an den Datenbanken der „European Scleroderma trials and Research Group“ (EUSTAR) und des "Deutschen Netzwerks Systemische Sklerose" (DNSS) teil. Die Teilnahme an diesen Projekten erlaubt uns, prospektive Daten zu erheben, um die Krankheitsabläufe bei der Systemischen Sklerose besser zu verstehen und mit molekularbiologischen Untersuchungen zu verknüpfen. Hierbei arbeiten wir an Projekten sowohl innerhalb unseres Zentrums, als auch in Kooperation mit anderen SSc-Zentren.
„Bench“-Projekte
Mechanismen der chronischen Fibroblastenaktivierung
Fibroblasten sind die zentralen Effektorzellen bei fibrosierenden Erkrankungen wie der SSc. Sie differenzieren zu Myofibroblasten, welche durch eine hohe Kapazität der Produktion von Kollagen und anderen Bindegewebsproteinen gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zu der zeitlich begrenzten Aktivierung von Fibroblasten bei Wundheilungsprozessen, die nach Abschluss des Reparaturprozesses beendet ist, bleibt die fibrotische Gewebeantwort in der Systemischen Sklerose zunächst überschießend aktiv. Hieran können verschiedene Mechanismen beteiligt sein (Bergmann C, Distler JHW, et al., Epigenomics 2017; Dees C, et al., Exp Dermatol. 2021): einerseits die direkte, anhaltende Stimulation durch profibrotische Signalkaskaden, andererseits epigenetische Veränderungen, die sich infolge der Stimulation mit profibrotischen Signalen einstellen. Unsere Gruppe befasst sich mit Projekten, die das Netzwerk der profibrotischen Signalkaskaden entflechten und mit Mechanismen des epigenetischen „Reprogramming“. Beispielhaft sind Projekte unten beschrieben:
Mechanismen der Gewebeantwort in Immune-mediierten, fibrosierenden Bindegewebserkrankungen
Kürzlich haben wir die klinischen Effekte einer ersten Fallserie von Systemische Sklerose Patienten beschrieben, die mit der CD19.CART Therapie behandelt wurden (J. Auth, F. Mueller […]Bergmann C, The Lancet Rheumatology 2024). Ziel dieses Teil Projekts ist es, die Gewebeveränderungen, die infolge der tiefen B-Zell-Depletion auftreten zu beschreiben, zu verstehen und mit anderen State-of the Art Therapien der Systemischen Sklerose zu vergleichen. Das Projekt ist in Clinician Scientist Programme (NOTICE , Dr. Janina Auth, Ärztin in Weiterbildung, NOTICE – Clinician Scientist Programm - Networks of Tissue Responses in Inflammatory Diseases and Cancer) als auch das Advanced Clinician Scientist Programm iIMMUNE_ACS (Dr. Christina Bergmann, iIMMUNE_ACS - Unsere ACS Fellows - Deutsches Zentrum Immuntherapie | Uniklinikum Erlangen) eingebettet.
| Christina Bergmann | Arbeitsgruppenleiterin |
| Sara Chenguiti | naturwissenschaftliche Doktorandin |
| Ziyuan Liu | Doktorandin |
| Panagiotis Garantziotis | Facharzt |
| Janina Auth | Ärztin |
| Wolfgang Espach | Medizinisch-technischer Assistent |
| Havva Nur Kartalczik | Assistent |
| Katrin Staudt | med. Doktorandin |
| Aslihan Öztas | med. Doktorandin |
| Katharina Thurau | Studentische Hilfskraft |
| Paula Gehringer | Studentische Hilfskraft |
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
- Clinician Scientist Programm NOTICE (Dr. Janina Auth, Mentee, Dr. Christina Bergmann: Mentor): NOTICE – Clinician Scientist Programm - Networks of Tissue Responses in Inflammatory Diseases and Cancer
- Einzelantrag „Gegenseitige Amplifikation der Hedgehog- und Activator Protein 1(AP1)-Signalwege in der Systemischen Sklerose - potentielle therapeutische und prognostische Implikationen“ (Christina Bergmann- seit 2024)
- Einzelantrag "Die Rolle von X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) in der Systemischen Sklerose und anderen fibrosierenden Erkrankungen" (seit 2020) - Dr. Christina Bergmann
- NOTICE – Networks of Tissue Responses in Inflammatory Diseases and Cancer
Bundesministerium für Bildung und Forschung: Advanced Clinician Scientist Programm „iIMMUNE_ACS“
iIMMUNE_ACS - Unsere ACS Fellows - Deutsches Zentrum Immuntherapie | Uniklinikum Erlangen, (Christina Bergmann) – seit 2024
EUSTAR database improvement grant
Dr. med. Christina Bergmann, seit 2024
ELAN-Programm, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
- "Interaktionen Hedgehog/AP1" (seit 2021) - Dr. Christina Bergmann
- "WNT5A" (2017) - Dr. Christina Bergmann
Clinician Scientists Programm, IZKF, Universitätsklinikum Erlangen
- Clinician Scientist Rotationsstelle 2021 - Dr. Christina Bergmann
- TOPeCS Mechanosensitive Ionenkanäle in fibrosierenden Erkrankungen
Else Kröner-Fresenius-Stiftung (EKFS)
"Hemmung von Gli2"
Deutsche Stiftung Systemische Sklerose
Forschungspreis 2017 (XIAP-Projekt) - Dr. Christina Bergmann
- Auth J, Müller F, Völkl S, Bayerl N, Distler JHW, Tur C, Raimondo MG, Chenguiti Fakhouri S, Atzinger A, Coppers B, Eckstein M, Liphardt AM, Bäuerle T, Tascilar K, Aigner M, Kretschmann S, Wirsching A, Taubmann J, Hagen M, Györfi AH, Kharboutli S, Krickau T, Dees C, Spörl S, Rothe T, Harrer T, Bozec A, Grieshaber-Bouyer R, Fuchs F, Kuwert T, Berking C, Horch RE, Uder M, Mackensen A, Schett G, Bergmann C. CD19- targeting CAR T-cell therapy in patients with diffuse systemic sclerosis: a case series. Lancet Rheumatol. 2025. doi: 10.1016/S2665-9913(24)00282-0.
Tur C, Eckstein M, Velden J, Rauber S, Bergmann C, Auth J, Bucci L, Corte G, Hagen M, Wirsching A, Grieshaber-Bouyer R, Reis P, Kittan N, Wacker J, Rius Rigau A, Ramming A, D'Agostino MA, Hartmann A, Müller F, Mackensen A, Bozec A, Schett G, Raimondo MG.
CD19-CAR T-cell therapy induces deep tissue depletion of B cells. Ann Rheum Dis. 2025. doi: 10.1136/ard-2024-226142.
- Bergmann C, Chenguiti Fakhouri S, Trinh-Minh T, Filla T, Rius Rigau A, Ekici AB, Merlevede B, Hallenberger L, Zhu H, Dees C, Matei AE, Auth J, Györfi AH, Zhou X, Rauber S, Bozec A, Dickel N, Liang C, Kunz M, Schett G, Distler JHW. Mutual Amplification of GLI2/Hedgehog and Transcription Factor JUN/AP-1 Signaling in Fibroblasts in Systemic Sclerosis: Potential Implications for Combined Therapies. Arthritis Rheumatol. 2025. doi: 10.1002/art.42979.
- Fakhouri SC, Zhu H, Li YN, Ronicke M, Rigau AR, Dees C, Konstantinidis L, Schmid R, Matei AE, Eckstein M, Geppert C, Ludolph I, Kreuter A, Sticherling M, Berking C, Horch RE, Schett G, Distler JHW, Bergmann C. Disturbed spatial WNT Activation- A Potential Driver of the Reticularized Skin Phenotype in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2024. doi: 10.1002/art.43094.
- Müller F, Taubmann J, Bucci L, Wilhelm A, Bergmann C, Völkl S, Aigner M, Rothe T, Minopoulou I, Tur C, Knitza J, Kharboutli S, Kretschmann S, Vasova I, Spoerl S, Reimann H, Munoz L, Gerlach RG, Schäfer S, Grieshaber-Bouyer R, Korganow AS, Farge-Bancel D, Mougiakakos D, Bozec A, Winkler T, Krönke G, Mackensen A, Schett G. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease-A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2308917.
- Bergmann C*, Müller F*, Distler JHW, Györfi AH, Völkl S, Aigner M, Kretschmann S, Reimann H, Harrer T, Bayerl N, Boeltz S, Wirsching A, Taubmann J, Rösler W, Spriewald B, Wacker J, Atzinger A, Uder M, Kuwert T, Mackensen A, Schett G. Treatment of a patient with severe systemic sclerosis (SSc) using CD19-targeted CAR-T-cells. Ann Rheum Dis. 2023. doi: 10.1136/ard-2023-223952.
- Treutlein C, Distler JHW, Tascilar K, Fakhouri SC, Györfi AH, Atzinger A, Matei AE, Dees C, Büttner-Herold M, Kuwert T, Prante O, Bäuerle T, Uder M, Schett G, Schmidkonz C#, Bergmann C#. Assessment of myocardial fibrosis in systemic sclerosis using [68Ga]Ga-FAPI- 04-PET-CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023. doi: 10.1007/s00259-022-06081-4.
- Zhou X, Trinh-Minh T, Tran-Manh C, Gießl A, Bergmann C, Györfi AH, Schett G, Distler JHW. Impaired Mitochondrial Transcription Factor A Expression Promotes Mitochondrial Damage to Drive Fibroblast Activation and Fibrosis in Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2022. doi: 10.1002/art.42033.
- Bergmann C, Hallenberger L, Chenguiti Fakhouri S, Merlevede B, Brandt A, Dees C, Zhu H, Zehender A, Zhou X, Schwab A, Chen CW, Györfi AH, Matei AE, Chakraborty D, Trinh- Minh T, Rauber S, Coras R, Bozec A, Kreuter A, Ziemer M, Schett G, Distler JHW. X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) inhibition in systemic sclerosis (SSc). Ann Rheumatic Dis. 2021. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219822.
- Bergmann C*, Distler JHW*, Treutlein C, Tascilar K, Müller AT, Atzinger A, Matei AE, Knitza J, Györfi AH, Lück A, Dees C, Soare A, Ramming A, Schönau V, Distler O, Prante O, Ritt P, Götz TI, Köhner M, Cordes M, Bäuerle T, Kuwert T, Schett G, Schmidkonz C. ⁶⁸Ga- FAPI-04 PET-CT for molecular assessment of fibroblast activation and risk evaluation in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: a single-centre, pilot study. Lancet Rheumatol. 2021. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30421-5.