Fibrose Forschung - from Bedside to Bench and back

Leitung: Dr. med. Christina Bergmann / Dr. rer. nat. Clara Dees

Wir untersuchen fibrosierende Erkrankungen anhand der Modellerkrankung Systemische Sklerose (SSc). Die SSc ist durch eine hohe Morbidität und Mortalität und einen variablen Krankheitsverlauf gekennzeichnet. Wir untersuchen:

  • „Bedside“: Strategien, um die Prädiktion des Krankheitsverlaufs und Risikostratifizierung in der SSc zu verbessern
  • „Bench“: Mechanismen, die zur Aufrechterhaltung der chronischen fibrotischen Gewebeantwort beitragen.

 

„Bedside“-Projekte:

  • Untersuchung der molekularen Aktivität fibrosierender Umbauprozesse in SSc Patienten: 

Die Lungenfibrose ist eine häufige Organmanifestation in der SSc und mit einer erhöhten Krankheitslast assoziiert. Obwohl die Behandlungsstrategien der Lungenfibrose in den letzten Jahren verbessert werden konnten - durch verbesserte Screening-Strategien - und Erweiterung des Medikamenten-Repertoires, bleibt das Management der Erkrankung schwierig. Dies liegt im Besonderen an den variablen Krankheitsverläufen und der schwierigen Vorhersagbarkeit des individuellen Krankheitsverlaufs. Fibroblast activation protein (FAP) ist eine Protease, die auf aktivierten Fibroblasten vermehrt exprimiert ist. Seit kurzem stehen 68Ga- markierte FAP-Inhibitoren als PET-tracer zur Verfügung, die aktive Fibroblasten selektiv markieren. In einer ersten „Proof-of concept“-Studie in Kooperation mit Prof. Kuwert und PD Dr. Schmidkonz (Nuklearmedizinische Klinik) konnten wir zeigen, dass der 68Ga-FAPI-04-uptake in Patienten mit SSc-ILD erhöht und die ausgeprägte 68Ga-FAPI-04-Aufnahme mit einer kurzfristigen Verschlechterung assoziiert ist (Bergmann C*, Distler JHW*, et al., The Lancet Rheumatology 2021). In diesem Projekt untersuchen wir die Rolle des 68Ga-FAPI PET/CT als möglichen prognostischen Faktor für die SSc-ILD und anderer fibrosierenden Organmanifestationen.

  • European Sclerodermatrials and Research Group (EUSTAR) und Deutsches Netzwerk Systemische Sklerose (DNSS) Register:

Wir betreuen die Erlangen Kohorte von rund 370 Patienten mit Systemischer Sklerose und nehmen an den Datenbanken der „European Scleroderma trials and Research Group“ (EUSTAR) und des "Deutschen Netzwerks Systemische Sklerose" (DNSS) teil. Die Teilnahme an diesen Projekten erlaubt uns, prospektive Daten zu erheben, um die Krankheitsabläufe bei der Systemischen Sklerose besser zu verstehen und mit molekularbiologischen Untersuchungen zu verknüpfen. Hierbei arbeiten wir an Projekten sowohl innerhalb unseres Zentrums, als auch in Kooperation mit anderen SSc-Zentren. 

„Bench“-Projekte

  • Mechanismen der chronischen Fibroblastenaktivierung

Fibroblasten sind die zentralen Effektorzellen bei fibrosierenden Erkrankungen wie der SSc. Sie differenzieren zu Myofibroblasten, welche durch eine hohe Kapazität der Produktion von Kollagen und anderen Bindegewebsproteinen gekennzeichnet sind. Im Gegensatz zu der zeitlich begrenzten Aktivierung von Fibroblasten bei Wundheilungsprozessen, die nach Abschluss des Reparaturprozesses beendet ist, bleibt die fibrotische Gewebeantwort in der Systemischen Sklerose zunächst überschießend aktiv. Hieran können verschiedene Mechanismen beteiligt sein (Bergmann C, Distler JHW, et al., Epigenomics 2017; Dees C, et al., Exp Dermatol. 2021): einerseits die direkte, anhaltende Stimulation durch profibrotische Signalkaskaden, andererseits epigenetische Veränderungen, die sich infolge der Stimulation mit profibrotischen Signalen einstellen. Unsere Gruppe befasst sich mit Projekten, die das Netzwerk der profibrotischen Signalkaskaden entflechten und mit Mechanismen des epigenetischen „Reprogramming“. Beispielhaft sind Projekte unten beschrieben:

  • Die Rolle von X-linkedinhibitorofapoptosisprotein (XIAP) in der Systemischen Sklerose (Bergmann C, et al., ARD 2021)

X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) ist ein Mitglied der IAP-Familie. XIAP ist an vielen zellulären Prozessen des Gewebeumsatzes beteiligt. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass XIAP in der Haut von SSc Patienten mit diffuser, rasch zunehmender Hautfibrose vermehrt exprimiert ist und durch TGFβ, einem zentralen fibrotischen Mediator, induziert wird. Die Hemmung von XIAP mit pharmakologischen Substanzen und mRNA basiertem knockdown resultiert in der Abschwächung der fibrotischen Gewebeantwort in verschiedenen präklinischen Fibrosemodellen. Diese Effekte werden zumindest partiell durch die Regulation kanonischer WNT-Zielgene reguliert. Somit konnten wir zeigen, dass XIAP eine zentrale Schaltstelle zwischen zwei profibrotischen Signalkaskaden, dem TGFβ- und dem WNT-Signalweg darstellt.

  • Epigenetische Deregulierung von SOCS3 fördert die Fibroblastenaktivierung (Dees C, et al., J Clin Invest 2020)

Methylierung der DNA an Cytosin ist der meistuntersuchte epigenetische Mechanismus, welcher mit einer Repression der Transkription der entsprechenden Gene einhergeht. In Fibroblasten aus fibrotischem Gewebe der Haut konnten wir zeigen, dass Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3), welcher als endogener Antagonist des JAK-STAT-Signalweges fungiert, durch DNA-Methylierung in der Promotorregion reprimiert ist. Gleichzeitig fand sich eine verstärkte Expression der DNA-Methyltransferasen DNMT1 und DNMT3A. Wir konnten nachweisen, dass auch an diesen Prozessen TGFβ eine zentrale Rolle einnimmt. Durch Stimulation mit TGFβ wurde in ruhenden Fibroblasten sowohl die Aktivität als auch die Expression von DNMT1 und DNMT3A und in der Folge die Methylierung des SOCS3 Promotors induziert. Der Ausfall von SOCS3 führt in der Folge zu einer Verstärkung der JAK2-STAT3 Signalkaskade und einer erhöhten Kollagenproduktion. Durch pharmakologische Hemmung der DNA-Methyltransferasen konnte eine Regression einer dermalen Fibrose erreicht werden.

 

Christina BergmannJunior-Arbeitsgruppenleiterin
Clara DeesJunior-Arbeitsgruppenleiterin
Sara Chenguitinaturwissenschaftliche Doktorandin
Saskia BloemenBiologisch-technische Assistentin
Anna Theresa Müllermedizinische Doktorandin
Andreas WirschingFacharzt
Janina AuthÄrztin
Angeliki KalyvaPhD Studentin
Wolfgang EspachMedizinisch-technischer Assistent
Aslihan Öztascand. med.
Katrin Staudtcand. med.
Laura Konstantinidiscand. med.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Einzelantrag "Die Rolle von X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) in der Systemischen Sklerose und anderen fibrosierenden Erkrankungen" (seit 2020) - Dr. Christina Bergmann

Einzelantrag "Regulation der Chromatin-Remodellierung durch Notch1 in fibrotischen Erkrankungen" (seit 2021) - Dr. Clara Dees

Einzelantrag "Die Rolle von SOCS3 in der Pathogenese fibrotischer Erkrankungen" (seit 2018) - Dr. Clara Dees

Einzelantrag "Die Rolle von PARP1 in der Pathogenese fibrotischer Erkrankungen" (2015-2018) - Dr. Clara Dees

NOTICE – Networks of Tissue Responses in Inflammatory Diseases and Cancer

ELAN-Programm, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
"Interaktionen Hedgehog/AP1" (seit 2021) - Dr. Christina Bergmann

J39 - "Hypermethylierung von SOCS3 in fibrotischen Erkrankungen" (2014-2015) - Dr. Clara Dees

"WNT5A" (2017) - Dr. Christina Bergmann

Clinician Scientists Programm, IZKF, Universitätsklinikum Erlangen
Clinician Scientist Rotationsstelle 2021 - Dr. Christina Bergmann

TOPeCS Mechanosensitive Ionenkanäle in fibrosierenden Erkrankungen

Else Kröner-Fresenius-Stiftung (EKFS)
"Hemmung von Gli2"

Deutsche Stiftung Systemische Sklerose
Forschungspreis 2017 (XIAP-Projekt) - Dr. Christina Bergmann

 

  1. Bergmann C*, Distler J*, Treutlein C, Tascilar K, Müller A, Atzinger A, Matei AE, Knitza J, Györfi AH, Lück A, Dees C, Soare A, Ramming A, Schönau V, Distler O, Prante O, Ritt P, Götz TI, Köhner M, Cordes M, Bäuerle T, Kuwert T, Schett G, Schmidkonz C. (2021) 68Ga-FAPI PET/CT for molecular assessment of fibroblast activation and risk evaluation in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease: a single-centre, pilot study. Lancet Rheumatology. Volume 3, Issue 3;e185-e194. *contributed equally and corresponding author
  2. Bergmann C, Hallenberger L, Chenguiti Fakhouri S, Merlevede B, Brandt A, Dees C, Zhu H, Zehender A, Zhou X, Schwab A, Chen CW, Györfi AH, Matei AE, Chakraborty D, Trinh-Minh T, Rauber S, Coras R, Bozec A, Kreuter A, Ziemer M, Schett G, Distler JHW. (2021) X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) inhibition in systemic sclerosis (SSc). Ann Rheum Dis. 2021 Apr 26:annrheumdis-2020-219822.
  3. Knitza J, Mohn J, Bergmann C, Kampylafka E, Hagen M, Bohr D, Morf H, Araujo E, Englbrecht M, Simon D, Kleyer A, Meinderink T, Vorbrüggen W, von der Decken CB, Kleinert S, Ramming A, Distler JHW, Vuillerme N, Fricker A, Bartz-Bazzanella P, Schett G, Hueber AJ, Welcker M. (2021) Accuracy, patient-perceived usability, and acceptance of two symptom checkers (Ada and Rheport) in rheumatology: interim results from a randomized controlled crossover trial.Arthritis Res Ther. 23(1):112.
  4. Dees C, Chakraborty D, Distler JHW. (2021) Cellular and molecular mechanisms in fibrosis. Exp Dermatol. 30(1):121-131.
  5. Schmidkonz C, Rauber S, Atzinger A, Agarwal R, Götz TI, Soare A, Cordes M, Prante O, Bergmann C, Kleyer A, Ritt P, Maschauer S, Hennig P, Toms J, Köhner M, Manger B, Stone JH, Haberkorn U, Baeuerle T, Distler JHW, Agaimy A, Kuwert T, Schett G, Ramming A. (2020) Disentangling inflammatory from fibrotic disease activity by fibroblast activation protein imaging.Ann Rheum Dis. 79(11):1485-1491.
  6. Dees C, Pötter S, Zhang Y, Bergmann C, Zhou X, Luber M, Wohlfahrt T, Karouzakis E, Ramming A, Gelse K, Yoshimura A, Jaenisch R, Distler O, Schett G, Distler JH. (2020) TGFβ induced epigenetic deregulation of SOCS3 facilitates STAT3-signaling to promote fibrosis. J Clin Invest. 130(5):2347-2363.
  7. Zhang Y, Pötter S, Chen CW, Liang R, Gelse K, Ludolph I, Horch RE, Distler O, Schett G, Distler JHW, Dees C. (2018) Poly(ADP-ribose) polymerase-1 regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 77(5):744-751.
  8. Bergmann C, Brandt A, Merlevede B, Hallenberger L, Dees C, Wohlfahrt T, Pötter S, Zhang Y, Chen CW, Mallano T, Liang R, Kagwiria R, Kreuter A, Pantelaki I, Bozec A, Abraham D, Rieker R, Ramming A, Distler O, Schett G, Distler JHW. (2018) The histone demethylase Jumonji domain-containing protein 3 (JMJD3) regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 77(1):150-158.
  9. Bergmann C, Distler JH. (2017) Epigenetic factors as drivers of fibrosis in systemic sclerosis. Epigenomics. 9(4):463-477.
  10. Dees C, Schlottmann I, Funke R, Distler A, Palumbo-Zerr K, Zerr P, Lin NY, Beyer C, Distler O, Schett G, Distler JH. (2014) The Wnt antagonists DKK1 and SFRP1 are downregulated by promoter hypermethylation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 73(6):1232-9.

 

PubMed Publikationsliste von Dr. Christina Bergmann

PubMed Publikationsliste von Dr. Clara Dees