Fibroinflammation:
Auswirkungen und Modulation fehlgeleiteter Inflammation in fibrotischen und synovitischen Autoimmunerkrankungen
Leitung: Prof. Dr. med. Andreas Ramming
In vielen Autoimmunerkrankungen führt eine fehlgeleitete Immunreaktion zu einer chronischen Entzündung und in der Folge zu fibrotischem und degenerativen Gewebsumbau. Für entzündliche Gelenkerkrankungen stehen Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, jedoch sprechen nur ca. 40% der Patienten dauerhaft auf diese vorhandenen Therapien an. In den übrigen Fällen verfehlen diese Therapien ihr Ziel von Anfang an oder es kommt im Verlauf zum Therapieversagen. Zur Therapie von fibrotischen Autoimmunerkrankungen wie der systemischen Sklerose stehen aktuell keine kausalen Therapien zur Verfügung. Es besteht daher ein dringender Bedarf zur Entwicklung neuer Therapieoptionen zur Behandlung von fibrotischen und synovitischen Autoimmunerkrankungen. Die molekularen Pathomechanismen der zugrundeliegenden, fehlgeleiteten Immunreaktionen in Arthritis und Fibrose sind bisher unzureichend verstanden. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich daher mit den molekularen Mechanismen dieser fehlgeleiteten Signalwege zur Entwicklung neuartiger, zielgerichteter Therapien.
Zur Identifizierung und Charakterisierung potentiell pathogener Zellpopulationen und Signalkaskaden werden Patientenproben (Blut, Gewebeproben aus Haut, Lunge, Gelenk) in vitro mittels real-time PCR, Western blot, Immunhistochemie und Durchflusszytometrie analysiert. Die Funktion und das therapeutische Interventionspotential dieser Signalwege/Zellpopulationen werden anschließend in verschiedenen Tiermodellen evaluiert. Unsere Arbeitsgruppe ist in das EULAR Center of Excellence und das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) integriert und hat dadurch Zugang zu universitären Core Facilities (Translational Research Center, Next Generation Sequencing, Cell Sorting, Preclinical Imaging Platform, Optical Imaging Center, Franz Penzold Zentrum). Durch die enge Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen der Medizinischen Klinik 3, der Universität, nationalen und internationalen Kooperationen zielen wir auf einen direkten translationalen Übergang von „bench to bedside“.
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Entschlüsselung der Wechselwirkungen zwischen Gewebe und Zellen bei chronischen Entzündungen: Vom Ausbruch bis zur Behandlung
Immunzellen sind ständig in Bewegung – und diese Mobilität ist unerlässlich. Sie ermöglicht es spezialisierten Zellen, Schadensstellen zu erreichen, wo sie mit anderen Immun- und residenten Zellen interagieren, um Entzündungen voranzutreiben und die Gewebeintegrität wiederherzustellen. Bei Autoimmunerkrankungen ist dieser Prozess jedoch gestört. Anstatt abzuklingen, wird die Entzündung aufgrund gestörter Regulationsmechanismen in Zielgeweben wie der Synovialis oder an Immuntoleranz-Checkpoints in Lymphknoten chronisch. Dies führt zu anhaltenden Entzündungen, fortdauernden Gewebeschäden und einer beeinträchtigten Heilung.
Im Mittelpunkt meiner Forschung steht die Zellinteraktion in Zielgeweben, wobei wir uns auf zwei Aspekte konzentrieren. Erstens untersuchen wir die Migration von Immunzellen zu Beginn einer Entzündung – beispielsweise innerhalb der Haut-Gelenk-Achse – um zu verstehen, wie die Kommunikation zwischen diesen Geweben zum Übergang von Psoriasis zu Psoriasis-Arthritis beiträgt und chronische Gelenkentzündungen fördert. Zweitens untersuchen wir, wie immunsuppressive Behandlungen das Gleichgewicht wiederherstellen, und bewerten, ob sie die Chronifizierung erfolgreich stoppen und die Auflösung der beeinträchtigten Zellinteraktion fördern. Um dies zu untersuchen, konzentrieren wir uns auf die Kommunikation von Immunzellen mit residenten Zellen vor und nach der Behandlung, insbesondere als Reaktion auf fortgeschrittene immunsuppressive Ansätze, um zu verstehen, wie diese Interaktionen den Krankheitsverlauf und die Immunfluchtmechanismen beeinflussen.
Indem wir diese Dynamiken über einen längeren Zeitraum hinweg verfolgen, untersuchen wir Zielgewebe in verschiedenen Stadien des Krankheitsverlaufs. Mit Hilfe eines Multi-Omics-Ansatzes tauchen wir tief in die Gewebemikroumgebung ein und konzentrieren uns dabei auf die Wechselwirkungen zwischen Immun- und mesenchymalen Zellen, um tiefere Einblicke in die Pathogenese der Krankheit und die Wirkungen der Behandlung zu gewinnen.
Projekte
09.2023 - current Junior Project (Erstantragstellerprogramm) funded by IZKF (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung), title “Tissue imprinting of skin-derived immune cells in psoriatic arthritis”
05.2023 - current NOTICE Program, clinician scientist program, funded by DFG (Deutsche Forschungsgemeinschaft - German Research Fondation), title “Tissue imprinting of skin-derived immune cells in psoriatic arthritis”
06.2019-06.2020 ELAN Grant, funding from IZKF, Psoriatic arthritis, title “How inflammation spreads from the skin to the joint”
Publikationen
Tur C, Eckstein M, Velden J, Rauber S, Bergmann C, Auth J, Bucci L, Corte G, Hagen M, Wirsching A, Grieshaber-Bouyer R, Reis P, Kittan N, Wacker J, Rius Rigau A, Ramming A, D'Agostino MA, Hartmann A, Müller F, Mackensen A, Bozec A, Schett G, Raimondo MG. (2024) CD19-CAR T-cell therapy induces deep tissue depletion of B cells. Ann Rheum Dis. 2024 Sep 11:ard-2024-226142. doi: 10.1136/ard-2024-226142.
Pachowsky ML*, Raimondo MG*, Xu C*, Rauber S, Tascilar K, Labinsky H, Vogg M, Aziz Saad MS, Simon D, Rech J, Soare A, Braeuer L, Kleyer A, Schett G, Ramming A. (2022) Concise report: a minimal-invasive method to retrieve and identify entheseal tissue from psoriatic arthritis patients. Ann Rheum Dis. 81(8):1131-1135.
Raimondo MG, Pericleous C, Radziszewska A, Borghi MO, Pierangeli SS, Meroni PL, Giles I, Rahman A and Ioannou Y (2017) Oxidation of β2-glycoprotein I associates with IgG antibodies to domain I in patients with antiphospholipid syndrome. PLoS One, 12 (10), e0186513.
Auth J, Müller F, Völkl S, Bayerl N, Distler JHW, Tur C, Raimondo MG, .., Bergmann C.(2024) CD19-targeting CAR T-cell therapy in patients with diffuse systemic sclerosis: a case series. Lancet Rheumatol. 2024 Nov 11:S2665-9913(24)00282-0. doi: 10.1016/S2665-9913(24)00282-0.
Hagen M, Bucci L, Böltz S, Nöthling DM, Rothe T, Anoshkin K, Raimondo MG, Tur C, Wirsching A, Wacker J, Düsing C, Distler JHW, Kuwert T, Bozec A, Ramming A, Schett G, Grieshaber-Bouyer R. (2024) BCMA-Targeted T-Cell-Engager Therapy for Autoimmune Disease. N Engl J Med. 5;391(9):867-869. doi: 10.1056/NEJMc2408786.
Corte G, Atzinger A, Temiz SA, Noversa de Sousa R, Mutlu MY, Schoenau V, Raimondo MG, Kleyer A, Kuwert T, Ramming A, Simon D, Sticherling M, Schmidkonz C, Schett G, Fagni F. (2024) Anatomical pattern of entheseal and synovial fibroblast activation in patients with psoriasis and its risk of developing psoriatic arthritis. RMD Open. 2024 Jun 11;10(2):e004294. doi: 10.1136/rmdopen-2024-004294.
Rauber S, Mohammadian H, Schmidkonz C, Atzinger A, Soare A, Treutlein C, Kemble S, Mahony CB, Geisthoff M, Angeli MR, Raimondo MG, Xu C, Yang KT, Lu L, Labinsky H, Saad MSA, Gwellem CA, Chang J, Huang K, Kampylafka E, Knitza J, Bilyy R, Distler JHW, Hanlon MM, Fearon U, Veale DJ, Roemer FW, Bäuerle T, Maric HM, Maschauer S, Ekici AB, Buckley CD, Croft AP, Kuwert T, Prante O, Cañete JD, Schett G, Ramming A. (2024) CD200+ fibroblasts form a pro-resolving mesenchymal network in arthritis. Nat Immunol. 25(4):682-692. doi: 10.1038/s41590-024-01774-4.
Bucci L, Hagen M, Rothe T, Raimondo MG, Fagni F, Tur C, Wirsching A, Wacker J, Wilhelm A, Auger JP, Pachowsky M, Eckstein M, Alivernini S, Zoli A, Krönke G, Uderhardt S, Bozec A, D'Agostino MA, Schett G, Grieshaber-Bouyer R. (2024) Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis. Nat Med. 30(6):1593-1601.
Chighizola CB, Pregnolato F, Andreoli L, Bodio C, Cesana L, Comerio C, Gerosa M, Grossi C, Kumar R, Lazzaroni MG, Mahler M, Mattia E, Nalli C, Norman GL, Raimondo MG, Ruffatti A, Tonello M, Trespidi L, Tincani A, Borghi MO, Meroni PL. (2018) Beyond thrombosis: Anti-β2GPI domain 1 antibodies identify late pregnancy morbidity in anti-phospholipid syndrome. J Autoimmun. 90:76-83.
Favalli EG, Becciolini A, Biggioggero M, Bertoldi I, Crotti C, Raimondo MG, Marchesoni A. (2018) The role of concomitant methotrexate dosage and maintenance over time in the therapy of rheumatoid arthritis patients treated with adalimumab or etanercept: retrospective analysis of a local registry. Drug Des Devel Ther. 24;12:1421-1429.
| Prof. Dr. med. Andreas Ramming | Arbeitsgruppenleiter |
| Dr. rer. nat. Simon Rauber | |
| Dr. med. Gabriella Raimondo | |
| Dr. med. Alina Soare | |
| Xu Cong | |
| Dr. med. Melanie Rose | |
| Hanna Labinsky | |
| Charles Gwellem Anchang | |
| Rahul Agarwal | |
| Mina Saad | |
| Julia Friedrich | |
| Madhavi Jain | |
| Julia Koch | |
| Nils Neise | |
| Lena Rupprich | |
| Mario Vogg | |
| Kai-Ting Yang | |
| Ludwig Überall |
- Noversa de Sousa R, Tascilar K, Corte G, Atzinger A, Minopoulou I, Ohrndorf S, Waldner M, Schmidkonz C, Kuwert T, Knieling F, Kleyer A, Ramming A, Schett G, Simon D, Fagni F:Metabolic and molecular imaging in inflammatory arthritis.RMD Open. 2024;10(1):
- Knitza J, Tascilar K, Fuchs F, Mohn J, Kuhn S, Bohr D, Muehlensiepen F, Bergmann C, Labinsky H, Morf H, Araujo E, Englbrecht M, Vorbrüggen W, von der Decken CB, Kleinert S, Ramming A, Distler JHW, Bartz-Bazzanella P, Vuillerme N, Schett G, Welcker M, Hueber A:Diagnostic Accuracy of a Mobile AI-Based Symptom Checker and a Web-Based Self-Referral Tool in Rheumatology: Multicenter Randomized Controlled Trial.J Med Internet Res. 2024;26():
- Corte G, Atzinger A, Temiz SA, Noversa de Sousa R, Mutlu MY, Schoenau V, Raimondo MG, Kleyer A, Kuwert T, Ramming A, Simon D, Sticherling M, Schmidkonz C, Schett G, Fagni F:Anatomical pattern of entheseal and synovial fibroblast activation in patients with psoriasis and its risk of developing psoriatic arthritis.RMD Open. 2024;10(2):
- Blaskowitz PPVA, Liphardt AM, Bouzas C, Coppers B, Petit P, Vuillerme N, Bundle V, Rudolf S, Knitza J, Raimondo MG, Labinsky H, Hatscher L, Wirsching A, Bohr D, Araujo E, Ramming A, Ramming A, Schett G, Morf H:Impact of the digital health application ViViRA on spinal mobility, physical function, quality of life and pain perception in spondyloarthritides patients: a randomized controlled trial.Arthritis Res Ther. 2024;26(1):
- Hagen M, Bucci L, Böltz S, Nöthling DM, Rothe T, Anoshkin K, Raimondo MG, Tur C, Wirsching A, Wacker J, Düsing C, Distler JHW, Kuwert T, Bozec A, Ramming A, Schett G, Grieshaber-Bouyer R:BCMA-Targeted T-Cell-Engager Therapy for Autoimmune Disease.N Engl J Med. 2024;391(9): 867-869
- Rauber S, Mohammadian H, Schmidkonz C, Atzinger A, Soare A, Treutlein C, Kemble S, Mahony CB, Geisthoff M, Angeli MR, Raimondo MG, Xu C, Yang KT, Lu L, Labinsky H, Saad MSA, Gwellem CA, Chang J, Huang K, Kampylafka E, Knitza J, Bilyy R, Distler JHW, Hanlon MM, Fearon U, Veale DJ, Roemer FW, Bäuerle T, Maric HM, Maschauer S, Ekici AB, Buckley CD, Croft AP, Kuwert T, Prante O, Cañete JD, Schett G, Ramming A:CD200+ fibroblasts form a pro-resolving mesenchymal network in arthritis.Nat Immunol. 2024;25(4): 682-692
- Trinh-Minh T, Chen CW, Tran Manh C, Li YN, Zhu H, Zhou X, Chakraborty D, Zhang Y, Rauber S, Dees C, Lin NY, Kah D, Gerum R, Bergmann C, Kreuter A, Reuter C, Groeber-Becker F, Eckes B, Distler O, Fabry B, Ramming A, Schambony A, Schett G, Distler JH:Noncanonical WNT5A controls the activation of latent TGF-β to drive fibroblast activation and tissue fibrosis.J Clin Invest. 2024;134(10):
- Pedersen RS, Thorlacius-Ussing J, Raimondo MG, Langholm LL, Schett G, Ramming A, Karsdal M, Willumsen N:Fibroblast Activation Protein (FAP)-Mediated Cleavage of Type III Collagen Reveals Serum Biomarker Potential in Non-Small Cell Lung Cancer and Spondyloarthritis.Biomedicines. 2024;12(3):
- Moinzadeh P, Bonella F, Oberste M, Weliwitage J, Blank N, Riemekasten G, Müller-Ladner U, Henes J, Siegert E, Günther C, Kötter I, Pfeiffer C, Schmalzing M, Zeidler G, Korsten P, Susok L, Juche A, Worm M, Jandova I, Ehrchen J, Sunderkötter C, Keyßer G, Ramming A, Schmeiser T, Kreuter A, Lorenz HM, Hunzelmann N, Kreuter M:Impact of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease With and Without Pulmonary Hypertension on Survival: A Large Cohort Study of the German Network for Systemic Sclerosis.Chest. 2024;165(1): 132-145
- Barmada A, Handfield LF, Godoy-Tena G, de la Calle-Fabregat C, Ciudad L, Arutyunyan A, Andrés-León E, Hoo R, Porter T, Oszlanczi A, Richardson L, Calero-Nieto FJ, Wilson NK, Marchese D, Sancho-Serra C, Carrillo J, Presas-Rodríguez S, Ramo-Tello C, Ruiz-Sanmartin A, Ferrer R, Ruiz-Rodriguez JC, Martínez-Gallo M, Munera-Campos M, Carrascosa JM, Göttgens B, Heyn H, Prigmore E, Casafont-Solé I, Solanich X, Sánchez-Cerrillo I, González-Álvaro I, Raimondo MG, Ramming A, Martin J, Martínez-Cáceres E, Ballestar E, Vento-Tormo R, Rodríguez-Ubreva J:Single-cell multi-omics analysis of COVID-19 patients with pre-existing autoimmune diseases shows aberrant immune responses to infection.Eur J Immunol. 2024;54(1):
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