Intergrative Gewebsbiologie

Leitung: Prof. Dr. med. Stefan Uderhardt

Unsere Forschungsgruppe interessiert sich dafür, wie Entzündungs-prozesse in Geweben und Organen entstehen und welche Mechanismen diese befähigen, sich selbst gegen unerwünschte, pathologische Entzündungen zu wehren. Zu diesem Zweck untersuchen wir die komplexen zellulären und molekularen Zusammenhänge in verschiedenen entzündlich aktivierten Geweben, bevor sich Krankheiten klinisch bemerkbar machen.
Um die Pathomechanismen chronischer Entzündungen bei Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen wie Rheumatoider Arthritis, Psoriasis oder entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa besser zu verstehen, untersuchen wir, inwieweit und ob sich Gewebe nach einem Entzündungsschub oder einer erfolgreichen Therapie vollständig regenerieren können.

Hierfür setzen wir modernste Mikroskopietechniken ein, die es uns ermöglichen, tief in interstitielles Gewebe einzudringen und Immunzellen in ihrer natürlichen Umgebung unter Berücksichtigung der anatomischen Mikroumgebung zu untersuchen. Dazu gehört auch die dynamische Bildgebung mit Hilfe der 2-Photonen-Mikroskopie, die es uns ermöglicht, lebende Immunzellen bei der Arbeit zu beobachten und direkt funktionelle Schlussfolgerungen zu ziehen.

Ziel unserer Forschung ist es dabei, neuartige Gewebedeterminanten zu identifizieren, die Gewebe und Organe von Patienten als gefährdet für pathologische Entzündungen oder erneute Krankheitsschübe definieren - um Entzündungen gezielt verhindern zu können.

 

  • Die Rolle von Determinanten auf Gewebeebene für den Beginn und das Abklingen von Entzündungen und die Wundheilung

Wir stellen die Hypothese auf, dass die besondere Mikroumgebung eines Gewebes eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung pathologischer Entzündungen sowie bei der Wiederherstellung des homöostatischen Zustands nach deren Abklingen spielt.

Mit Hilfe modernster volumetrischer Bildgebungstechniken in Kombination mit quantitativer histozytometrischer 3D-Analyse und räumlicher Phänotypisierung wollen wir die molekularen und stromalen Determinanten bestimmen, die den Beginn der Entzündung in peripheren Geweben sowie die aktive Auflösung und anschließende Wundheilung definieren. Unsere Daten werden dazu beitragen, die Pathomechanismen chronischer Krankheiten besser zu verstehen und neue Strategien zur Bekämpfung von Krankheiten auf der Ebene der Gewebehomöostase zu formulieren.

  • Netzwerksynergien in der Gewebehomöostase und stromale Prävention von Entzündungskrankheiten

Wir stellen die Hypothese auf, dass die Prävention von Entzündungen auf der Ebene der Gewebehomöostase und der kooperativen Stromabiologie erreicht werden kann. Das Stroma, das einem bestimmten Gewebe zugrunde liegt, ist kein passives Gerüst. Vielmehr umfasst es ein funktionelles Netzwerk, das als adaptives und selbstorganisierendes System (Homöostat) wichtige Aspekte der Gewebephysiologie reguliert. Gewebsresidente Makrophagen (RTM) - die gewebeeigenen Regulatoren von Entzündungen - sind physisch mit diesem Homöostaten verbunden und damit direkt in sein kooperatives Signalnetz integriert. Fest verdrahtete Kommunikationsmechanismen und Synergien ermöglichen es den RTM-Stroma-Netzwerken, als funktionelles Synzytium zu agieren, ein bisher unbekanntes Betriebssystem, das Stressreaktionen koordiniert und den Ausbruch von Entzündungen aktiv verhindert. In diesem vom ERC finanzierten Projekt verwenden wir einen bahnbrechenden gewebebiologischen Ansatz, um den stromalen Homöostaten zu entschlüsseln. Durch die Kombination von einzigartigem Bioimaging mit computergestützter 3D-Rekonstruktion und multidimensionaler Profilerstellung können wir komplexe Zellinteraktionen quantitativ entschlüsseln, um die Mechanismen und Auswirkungen der stromalen Netzwerkkommunikation in einem lebenden Gewebe zu erklären. Auf diese Weise wollen wir die homöostatischen Wirkprinzipien aufklären und eine Top-down-Kontrolle der Checkpoints im Entzündungsgewebe etablieren, um sie auf klinisch relevante Entzündungskrankheiten anzuwenden.

  • Funktionelle Anpassungen in situ an Herausforderungen der Mikroumgebung erleichtern die Effektorfunktionen der Neutrophilen in vivo

Neutrophile stehen an der Spitze der Verteidigung und verfügen über ein hochwirksames antimikrobielles Arsenal. Sie sind oft extremen Bedingungen ausgesetzt und müssen in rauen Umgebungen wie Abszessen funktionieren. Wie Zellen akut Signale integrieren, um ihre Effektor-Funktionen entsprechend anzupassen, ist noch nicht erforscht, hat aber weitreichende Auswirkungen auf chronische Infektions- oder sterile Entzündungskrankheiten. In diesem Projekt wollen wir diese Wissenslücke schließen, indem wir eine neuartige Bildgebungsplattform einsetzen, die es ermöglicht, die Zelldynamik und Signalübertragung in Neutrophilen mit hoher Auflösung zu visualisieren - allerdings im Kontext des intakten Gewebes. Dieser Versuchsaufbau ermöglicht eine quantitative Analyse der Biologie von Neutrophilen unter einer Vielzahl von kontrollierten Störungen der Mikroumgebung. Zusammen mit der Erstellung von Stoffwechsel- und Transkriptionsprofilen und der In-situ-Analyse von Signalwegen werden wir die Fähigkeit, aber auch die Grenzen der zellulären Anpassung bestimmen und molekulare Triebkräfte untersuchen, die zuvor mit der globalen Regulierung der neutrophilen Aktivierung in Verbindung gebracht wurden, darunter HIFs, Src-Kinasen oder GPCR-Kinasen.

 

Stefan UderhardtArbeitsgruppenleiter
Anja WegnerPostdoktorandin
Lijian Linaturwissenschaftlicher Doktorand
Oliver Austnaturwissenschaftlicher Doktorand
Oumaima Ben Brahimnaturwissenschaftliche Doktorandin
Vasco Fontesnaturwissenschaftlicher Doktorand
Daniela WeidnerMedizinisch-technische Assistentin
Eric GretoMaster-Student

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
FOR 2886 - PANDORA “In-vivo-Untersuchung der Rolle der synovialen Mikroumgebung in der Pathogenese entzündlicher Arthritis mit Hilfe maschinellen Lernens" (2022-2025)

GRK 2740 “Einfluss von Mikroumgebungsfaktoren auf die gegen Salmonella enterica serovar Typhimurium gerichteten Effektor-Funktionen von Neutrophilen” (2022-2026)

Heisenberg-Förderung “Untersuchung gewebeprotektiver Funktionen von Makrophagen mittels integrativer und funktioneller Gewebebiologie” (2022-2027)

Einzelantrag “Molekulare Untersuchung der Akuten Gewebeschaden-Reaktion Residenter Makrophagen” (2021-2024)

Forschungsstipendium “Untersuchungen zu antigen-abhängigen und antigen-unabhängigen Funktionen myeloider Phagozytensubpopulationen in Immunabwehr und Aufrechterhaltung immunologischer Selbsttoleranz im Rahmen von Infektion und Entzündung” (2014-2016)

European Commission
ERC-Starting Grant „NEXUS - Network Synergies in Tissue Homeostasis and Stromal Prevention of Inflammatory Disease.” (2022-2028)

IZKF, Universitätsklinikum Erlangen
J87 - “Stromale Netzwerkkommunikation als immun-homöostatischer Regulationsmechanismus" (2021-2023)

Novartis Stiftung für therapeutische Forschung
„Integrative Präzisionsdiagnostik in der Rheumatologie: Korrelation multimodaler Gelenkbildgebung mit quantitativer 3D-Histozytometrie synovialer Gewebe.“ (2021-2024)

 

  1. Uderhardt S, Knopf J, Herrmann M. (2021) Neutrophil swarm control: what goes up must come down. Signal Transduct Target Ther. 6(1):416.
  2. Leppkes M, Lindemann A, Gößwein S, Paulus S, Roth D, Hartung A, Liebing E, Zundler S, Gonzalez-Acera M, Patankar JV, Mascia F, Scheibe K, Hoffmann M, Uderhardt S, Schauer C, Foersch S, Neufert C, Vieth M, Schett G, Atreya R, Kühl AA, Bleich A, Becker C, Herrmann M, Neurath MF. (2021) Neutrophils prevent rectal bleeding in ulcerative colitis by peptidyl-arginine deiminase-4-dependent immunothrombosis. Gut. gutjnl-2021-324725. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324725. Online ahead of print.
  3. Faas M, Ipseiz N, Ackermann J, Culemann S, Grüneboom A, Schröder F, Rothe T, Scholtysek C, Eberhardt M, Böttcher M, Kirchner P, Stoll C, Ekici A, Fuchs M, Kunz M, Weigmann B, Wirtz S, Lang R, Hofmann J, Vera J, Voehringer D, Michelucci A, Mougiakakos D, Uderhardt S, Schett G, Krönke G. (2021) IL-33-induced metabolic reprogramming controls the differentiation of alternatively activated macrophages and the resolution of inflammation. Immunity. 54(11):2531-2546.e5. Epub 2021 Oct 12.
  4. Bittel M, Reichert P, Sarfati I, Dressel A, Leikam S, Uderhardt S, Stolzer I, Phu TA, Ng M, Vu NK, Tenzer S, Distler U, Wirtz S, Rothhammer V, Neurath MF, Raffai RL, Günther C, Momma S. (2021) Visualizing transfer of microbial biomolecules by outer membrane vesicles in microbe-host-communication in vivo. J Extracell Vesicles. 10(12):e12159. 
  5. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, Boroumand P, Plumb J, Germain RN, Ren D, Grinstein S. (2020) Lipid-gated monovalent ion fluxes regulate endocytic traffic and support immune surveillance. Science. 367(6475):301-305. Epub 2019 Dec 5.
  6. Gottschalk RA, Dorrington MG, Dutta B, Krauss KS, Martins AJ, Uderhardt S, Chan W, Tsang JS, Torabi-Parizi P, Fraser ID, Germain RN. (2019) IFN-mediated negative feedback supports bacteria class-specific macrophage inflammatory responses. Elife. 8:e46836.
  7. Uderhardt S, Martins AJ, Tsang JS, Lämmermann T, Germain RN. (2019) Resident Macrophages Cloak Tissue Microlesions to Prevent Neutrophil-Driven Inflammatory Damage. Cell. 177(3):541-555.e17. Epub 2019 Apr 4.
  8. Uderhardt S, Ackermann JA, Fillep T, Hammond VJ, Willeit J, Santer P, Mayr M, Biburger M, Miller M, Zellner KR, Stark K, Zarbock A, Rossaint J, Schubert I, Mielenz D, Dietel B, Raaz-Schrauder D, Ay C, Gremmel T, Thaler J, Heim C, Herrmann M, Collins PW, Schabbauer G, Mackman N, Voehringer D, Nadler JL, Lee JJ, Massberg S, Rauh M, Kiechl S, Schett G, O'Donnell VB, Krönke G. (2017) Enzymatic lipid oxidation by eosinophils propagates coagulation, hemostasis, and thrombotic disease. J Exp Med. 214(7):2121-2138. Epub 2017 May 31.
  9. Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, Scherer HU, Culemann S, Harre U, Ackermann JA, Seefried M, Kleyer A, Uderhardt S, Haugg B, Hueber AJ, Daum P, Heidkamp GF, Ge C, Böhm S, Lux A, Schuh W, Magorivska I, Nandakumar KS, Lönnblom E, Becker C, Dudziak D, Wuhrer M, Rombouts Y, Koeleman CA, Toes R, Winkler TH, Holmdahl R, Herrmann M, Blüml S, Nimmerjahn F, Schett G, Krönke G. (2017) Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol. 18(1):104-113. Epub 2016 Nov 7.
  10. Rothe T, Gruber F, Uderhardt S, Ipseiz N, Rössner S, Oskolkova O, Blüml S, Leitinger N, Bicker W, Bochkov VN, Yamamoto M, Steinkasserer A, Schett G, Zinser E, Krönke G. (2015) 12/15-Lipoxygenase-mediated enzymatic lipid oxidation regulates DC maturation and function. J Clin Invest. 125(5):1944-54. Epub 2015 Apr 6.

 

PubMed Publikationsliste von Prof. Dr. Stefan Uderhardt