Osteoimmunologie

Der Einfluss von Immunzell-Regulierung und Entzündung auf die Knochenhomöostase

Leitung: Dr. rer. nat. Bettina Grötsch

Unsere Gruppe beschäftigt sich aktuell mit der Fragestellung, wie Veränderungen in der B-Zell-Entwicklung/-Aktivierung die Knochenhomöostase bei Erkrankungen wie Rheumatoider Arthritis beeinflussen. Zudem untersuchen wir die Bedeutung der C-Typ-Lektin-Rezeptoren bei bakteriell induziertem Knochenverlust. Unsere Daten werden für ein besseres Verständnis des komplexen Zusammenspiels von Immunsystem und Knochen sorgen und einen guten Ansatz liefern, um neue Marker und Behandlungsstrategien in der Rheumatoiden Arthritis aufzudecken.

 

  • B-Zellen regulieren den Knochenumbau in Abhängigkeit von AP-1

Der Knochenstoffwechsel ist ein dynamischer Prozess mit 10 % Knochenerneuerung pro Jahr und wird durch die Funktion von knochenbildenden Osteoblasten und knochenabbauenden Osteoklasten ermöglicht. B-Zellen haben eine enge und vielfältige Beziehung zu Knochenzellen und beeinflussen direkt den Knochenumbau. Sie differenzieren sich von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) in unterstützenden Nischen im Knochen. Es wurde bereits gezeigt, dass Pre-Osteoblasten für die Reifung von B-Zellen unerlässlich sind. Im Gegensatz dazu ist der Einfluss von B-Zellen des Knochenmarks auf die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten nur unzureichend beschrieben.
Der AP-1 Transkriptionsfaktor Fra2 wurde bereits sowohl mit dem Knochenstoffwechsel als auch mit der Regulation von B-Zellen in Verbindung gebracht. Der Verlust von Fra2 im sehr frühen Pro-B-Zell-Stadium verringert die Anzahl der B-Zellen im Knochenmark und in der Milz stark. Unklar bleibt jedoch, ob die Fra2-Expression in B-Zellen auch den Knochenumsatz bei entzündlichem und nicht-entzündlichem Knochenabbau regulieren kann. Unser Hauptziel ist es, ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen zu erlangen, die der Rolle von B-Zellen bei Osteoporose zugrunde liegen, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

  • Wie steuert eine Immunantwort Osteoporose?

Rheumatoide Arthritis betrifft etwa 1% der westlichen Weltbevölkerung und gehört damit zu den am weitesten verbreiteten Autoimmunerkrankungen. Sie verursacht Veränderungen am Knochen und dem Gelenkknorpel, bis hin zur Zerstörung dieser Strukturen. Die Auslöser, die bei entsprechender genetischer Vorbelastung zum fortschreitenden Knochenverlust führen, sind noch unzureichend erforscht. Bekannt ist, dass der Knochenabbau auf einer Verschiebung des Gleichgewichts von Knochenabbau (durch Osteoklasten) und Knochenaufbau (durch Osteoblasten) basiert. Neueste Studien haben gezeigt, dass Antikörper vom Typ Immunglobulin-G (IgG), die von B-Zellen während der Entzündung gebildet werden, die Osteoklastenbildung über den Fc-gamma-Rezeptor (Fcg) unterstützt.

Unsere Voruntersuchungen zeigen, dass die Fcg und IFNg gleichzeitig auf der Oberfläche von Osteoklasten ausgeschüttet werden und sich miteinander austauschen. Wir wollen daher untersuchen, wann und wie genau diese beiden Signalwege miteinander interagieren, um die Osteoklastendifferenzierung zu regulieren. Längerfristig werden die geplanten Studien dabei helfen, neue Therapien gegen den Abbau von Knochen bei Autoimmunerkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis zu entwickeln.

  • Membrandomänenabhängige Effekte auf die Interaktion von FcgRs und IFNgR während der menschlichen Osteoklastogenese

Osteoklasten sind knochenresorbierende Zellen, die durch Zell-Zell-Fusionen hochbeweglicher Vorläufer gebildet werden. Eine spezifische Membranmikroumgebung, angereichert mit Lipiden, erleichtert dabei den Prozess Zell-Fusion und der Osteoklasten-Bildung. Dieser Prozess wird zusätzlich durch Fc-Rezeptoren reguliert, die als Reaktion auf IgG-Immunkomplexe in die lipidreichen Membranbereiche rekrutiert werden. Im Gegensatz dazu kann die Osteoklasten-Bildung aber auch durch entzündliche Botenstoffe blockiert werden. Über Beteiligung der Membranlipide an der FcgR- oder IFNgR-Signalübertragung bei der Regulierung der Osteoklastendifferenzierung in Gesundheit und Krankheit ist wenig bekannt. In diesem Projekt wollen wir klären, ob, und wie, sich die Membran-Phospholipid-Zusammensetzung während der Bildung von knochenabbauenden Zellen anpasst, und ob die FcgR/IFNgR-Signalleitung Veränderungen im Muster der Membranlipid-Mikrodomänen hervorruft.

 

Bettina GrötschJunior-Arbeitsgruppenleiterin
Elisabeth Schachtschabelmedizinische Doktorandin
Nicolai Lampertmedizinischer Doktorand
Shazia Ashrafnaturwissenschaftliche Doktorandin

 

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Einzelantrag: "B-Zellen regulieren den Knochenumbau in Abhängigkeit von AP-1" (seit 2021)

 

 

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PubMed Publikationsliste von Dr. Bettina Grötsch