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Junior-AG Dr. B. Grötsch

Osteoimmunologie

Der Einfluss von Immunzell-Regulierung und Entzündung auf die Knochenhomöostase

Leitung: Dr. rer. nat. Bettina Grötsch

Unsere Gruppe beschäftigt sich aktuell mit der Fragestellung, wie Veränderungen in der B-Zell-Entwicklung/-Aktivierung die Knochenhomöostase bei Erkrankungen wie Rheumatoider Arthritis beeinflussen. Zudem untersuchen wir die Bedeutung der C-Typ-Lektin-Rezeptoren bei bakteriell induziertem Knochenverlust. Unsere Daten werden für ein besseres Verständnis des komplexen Zusammenspiels von Immunsystem und Knochen sorgen und einen guten Ansatz liefern, um neue Marker und Behandlungsstrategien in der Rheumatoiden Arthritis aufzudecken.

 

  • B-Zellen regulieren den Knochenumbau in Abhängigkeit von AP-1

Der Knochenstoffwechsel ist ein dynamischer Prozess mit 10 % Knochenerneuerung pro Jahr und wird durch die Funktion von knochenbildenden Osteoblasten und knochenabbauenden Osteoklasten ermöglicht. B-Zellen haben eine enge und vielfältige Beziehung zu Knochenzellen und beeinflussen direkt den Knochenumbau. Sie differenzieren sich von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) in unterstützenden Nischen im Knochen. Es wurde bereits gezeigt, dass Pre-Osteoblasten für die Reifung von B-Zellen unerlässlich sind. Im Gegensatz dazu ist der Einfluss von B-Zellen des Knochenmarks auf die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten nur unzureichend beschrieben.
Der AP-1 Transkriptionsfaktor Fra2 wurde bereits sowohl mit dem Knochenstoffwechsel als auch mit der Regulation von B-Zellen in Verbindung gebracht. Der Verlust von Fra2 im sehr frühen Pro-B-Zell-Stadium verringert die Anzahl der B-Zellen im Knochenmark und in der Milz stark. Unklar bleibt jedoch, ob die Fra2-Expression in B-Zellen auch den Knochenumsatz bei entzündlichem und nicht-entzündlichem Knochenabbau regulieren kann. Unser Hauptziel ist es, ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen zu erlangen, die der Rolle von B-Zellen bei Osteoporose zugrunde liegen, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

  • Wie steuert eine Immunantwort Osteoporose?

Rheumatoide Arthritis betrifft etwa 1% der westlichen Weltbevölkerung und gehört damit zu den am weitesten verbreiteten Autoimmunerkrankungen. Sie verursacht Veränderungen am Knochen und dem Gelenkknorpel, bis hin zur Zerstörung dieser Strukturen. Die Auslöser, die bei entsprechender genetischer Vorbelastung zum fortschreitenden Knochenverlust führen, sind noch unzureichend erforscht. Bekannt ist, dass der Knochenabbau auf einer Verschiebung des Gleichgewichts von Knochenabbau (durch Osteoklasten) und Knochenaufbau (durch Osteoblasten) basiert. Neueste Studien haben gezeigt, dass Antikörper vom Typ Immunglobulin-G (IgG), die von B-Zellen während der Entzündung gebildet werden, die Osteoklastenbildung über den Fc-gamma-Rezeptor (Fcg) unterstützt.

Unsere Voruntersuchungen zeigen, dass die Fcg und IFNg gleichzeitig auf der Oberfläche von Osteoklasten ausgeschüttet werden und sich miteinander austauschen. Wir wollen daher untersuchen, wann und wie genau diese beiden Signalwege miteinander interagieren, um die Osteoklastendifferenzierung zu regulieren. Längerfristig werden die geplanten Studien dabei helfen, neue Therapien gegen den Abbau von Knochen bei Autoimmunerkrankungen wie der Rheumatoiden Arthritis zu entwickeln.

  • Die Rolle des C-Typ-Lektin-Rezeptors Dectin-1 (Clec7a) bei entzündlichen Knochenerkrankungen

Das bekannteste Mitglied der Familie der C-Typ-Lektine, Dectin-1, wird in Monozyten und Makrophagen stark exprimiert. Dectin-1 wird durch Pilz- oder bakterielle Infektionen über die Bindung von β (1-3)-, β (1-6)- oder α-Glucanen aktiviert. Unsere vorläufigen Experimente zeigen, dass die Aktivierung von Dectin-1 die Osteoklastendifferenzierung in vitro stimuliert. Außerdem beeinträchtigte das Fehlen von Dectin-1 die Knochenzerstörung im Rahmen einer experimentellen Parodontitis. Daher könnte die Dectin-1-Aktivierung eine wichtige mechanistische Erklärung für den Knochenverlust während einer Infektion liefern. Im Rahmen dieses Projekts soll untersucht werden, ob Dectin-1 ein wichtiges Bindeglied zwischen Infektion und Knochenabbau ist, und zwar am Beispiel der Parodontitis, bei der eine chronische Infektion zu Knochenverlust führt. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, einen neuartigen Weg zu definieren, der den Knochenabbau in der Mundhöhle steuert, um langfristig Risikopopulationen von Parodontitis-Patienten zu identifizieren, die von einer frühzeitigen antiresorptiven Behandlung profitieren würden.

  • Die Rolle der Parodontitis bei der malignen Transformation des oralen Epithels

Parodontitis (PD) entsteht durch eine orale Dysbiose, die zu chronischen Entzündungen und nachfolgenden Gewebeschäden führt.
Schäden führt. Dieses entzündliche Milieu spielt eine wichtige Rolle bei der malignen Transformation von Epithelzellen
Epithelzellen und trägt damit zur Entstehung von oralen Plattenepithelkarzinomen (OSCC) bei. Trotz dieser
Trotz dieses Wissens ist das Verständnis des Zusammenspiels zwischen dem oralen Mikrobiom und dem Immunsystem bei entzündlichen parodontalen Prozessen sowie der Mechanismen, die an der Transformation von Epithelzellen beteiligt sind, noch begrenzt. Unsere Beobachtungen zeigen eine verstärkte Entzündung, eine vermehrte Infiltration von myeloischen Zellen und eine erhöhte PD-L1-Expression sowohl bei parodontalen als auch bei malignen Vorläuferläsionen mit anschließender maligner Transformation. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wollen wir analysieren, wie die orale Dysbiose bei Parodontitis einen Zustrom entzündlicher Immunzellen in Vorläuferläsionen auslöst und dadurch die Expression des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) hochreguliert, was die Immunevasion epithelialer dysplastischer Zellen begünstigt.

Bettina GrötschJunior-Arbeitsgruppenleiterin
Michelle WittmannTechnische Assistentin
Gülnaz Guliyevanaturwissenschaftliche Doktorandin
Flora Nguemedjio Foko Takilenaturwissenschaftliche Doktorandin
Marina KleimMasterstudentin
Nicolai Lampertmedizinische Doktorandin
Nicole Schäfermedizinische Doktorandin

 

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)

  • Einzelantrag GR 4752/4-1: "B-Zellen regulieren den Knochenumbau in Abhängigkeit von AP-1" (2021-2024)
  • SFB TRR 369 DIONE: Project C02 “Die Rolle des C-Typ-Lektin-Rezeptors Dectin-1 (Clec7a) bei entzündlichen Knochenerkrankungen" (2024-2027)

IZKF, Uniklinikum Erlangen

  • ELAN-Fond "Define the role of Annexins as ligands of Dectin-1 regulating osteoclast differentiation” (2025-2026)
  1. Groetsch B, Schachtschabel E, Tripal P, Schmid B, Smith AS, Schett G, Bozec A. (2022) Inflammatory activation of the FcγR and IFNγR pathways co-influences the differentiation and activity of osteoclasts. Front Immunol. 13:958974. doi: 10.3389/fimmu.2022.958974. IF=9.7
  2. Andreev D, Liu M, Weidner D, Kachler K, Faas M, Grüneboom A, Schlötzer-Schrehardt U, Munoz L, Steffen U, Grötsch B, Killy B, Krönke G, Luebke AM, Niemeier A, Wehrhan F, Lang R, Schett G, Bozec A. (2020) Osteocyte necrosis triggers osteoclast-mediated bone loss through macrophage-inducible C-type lectin. J Clin Invest. 130(9):4811-4830. doi: 10.1172/JCI134214.IF=11.96
  3. Grötsch B, Lux A, Rombouts Y, Hoffmann AC, Andreev D, Nimmerjahn F, Xiang W, Scherer HU, Schett G, Bozec A. (2019) Fra1 controls rheumatoid factor autoantibody production by bone marrow plasma cells and the development of autoimmune bone loss. J Bone Miner Res. 34(7):1352-1365. doi: 10.1002/jbmr.3705. IF=5.9
  4. Grötsch B, Bozec A, Schett G. (2019) In Vivo Models of Rheumatoid Arthritis. Methods Mol Biol. 1914:269-280. doi: 10.1007/978-1-4939-8997-3_14. IF=1.13
  5. Luo Y*, Grötsch B*, Hannemann N, Jimenez M, Ipseiz N, Uluckan O, Lin N, Schett G, Wagner EF, Bozec A. (2018) Fra-2 expression in osteoblasts regulates systemic inflammation and lung injury through osteopontin. Mol Cell Biol. 38(22):e00022-18. doi: 10.1128/MCB.00022-18. IF=5.6
  6. Meng X, Grötsch B, Luo Y, Knaup KX, Wiesener MS, Chen XX, Jantsch J, Fillatreau S, Schett G, Bozec A. (2018) Hypoxia-inducible factor-1α is a critical transcription factor for IL-10-producing B cells in autoimmune disease. Nat Commun. 9(1):251. doi: 10.1038/s41467-017-02683-x. IF=11.9
  7. Ubieta K, Garcia M, Grötsch B, Uebe S, Weber GF, Stein M, Ekici A, Schett G, Mielenz D, Bozec A. (2017) Fra-2 regulates B cell development by enhancing IRF4 and Foxo1 transcription. J Exp Med. 214(7):2059-2071. doi: 10.1084/jem.20160514. IF=10.8
  8. Derer A, Böhm C, Grötsch B, Grün JR, Grützkau A, Stock M, Böhm S, Sehnert B, Gaipl U, Schett G, Hueber AJ, David JP. (2016) Rsk2 controls synovial fibroblast hyperplasia and the course of arthritis. Ann Rheum Dis. 75(2):413-21. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205618. IF=12.8
  9. Mielenz D, Grötsch B, David JP. (2015) Repressing the repressor: Fra1 controls plasma cell generation. Oncotarget. 6(20):17861-2. doi: 10.18632/oncotarget.5015.IF=5
  10. Grötsch B, Brachs S, Lang C, Luther J, Derer A, Schlötzer-Schrehardt U, Bozec A, Fillatreau S, Berberich I, Hobeika E, Reth M, Wagner EF, Schett G, Mielenz D, David JP. (2014) The AP-1 transcription factor Fra1 inhibits follicular B cell differentiation into plasma cells. J Exp Med. 211(11):2199-212. IF=12.5

 

PubMed Publikationsliste von Dr. Bettina Grötsch