Junior-AG Dr. C. Scherbel

• „Osteoimmunmetabolic Landscapes“ - Die Rolle des nukleären respiratorischen Faktors 1 (NRF1) und mitochondrialer Dynamiken in inflammatorischen Osteoklasten

Das Projekt erforscht die Bedeutung des nukleären respiratorischen Faktors 1 (NRF1) und mitochondrialer Dynamiken in Osteoklasten (OCs) sowie deren Einfluss auf Knochenresorption und osteoimmune Erkrankungen. Dabei wird untersucht, wie NRF1 die metabolische Reprogrammierung und Funktion von OCs reguliert, um ihre Rolle in der Knochengesundheit und bei immunologischen Erkrankungen zu verstehen. Die Ergebnisse sollen neue Einblicke in die Verbindung von Zellstoffwechsel und Immunfunktion liefern und NRF1 als potenziellen therapeutischen Ansatzpunkt bei osteoklastengetriebenen Erkrankungen identifizieren. 

• Untersuchung der Rolle von Eisen beim entzündungsbedingten Knochenabbau: Einblicke in den Stoffwechsel von Osteoklasten

Die Aufrechterhaltung der Eisenhomöostase ist nicht nur für die Funktion von Immunzellen, sondern auch für die Funktion von Osteoklasten entscheidend. Diese Eigenschaften machen Eisen zu einem wichtigen systemischen Mediator, der den entzündungsbedingten Knochenabbau steuert. In diesem Projekt wird ein Mausmodell mit Eisenüberladung, basierend auf einem mutierten eisenregulierenden Transferrin-Rezeptor 2, verwendet, um zu untersuchen, wie Eisen und Eisenregulatoren die Funktion und den Stoffwechsel von Osteoklasten bei entzündlichen Knochenerkrankungen wie Arthritis und Parodontitis beeinflussen. Unsere Hypothese ist, dass Eisen und der Eisenregulator Tfr2 den entzündungsbedingten Knochenabbau durch die Steuerung der Osteoklastogenese und ihres mitochondrialen Stoffwechsels auslösen. Diese Erkenntnisse werden dazu beitragen, die Auswirkungen von Eisen und weiteren Eisenregulatoren auf entzündliche Knochenveränderungen besser zu verstehen und eisenabhängige Metaboliten für therapeutische Zwecke nutzbar zu machen. 

• Der Einfluss von antiresorptiven Therapien und antimikrobiellen Peptiden auf den Knochenstoffwechsel und die Entstehung von medikamentenassoziierter Kiefernekrose (MRONJ)

Bisphosphonate (BPs) und Denosumab (DM) können als Nebenwirkung die medikamentenassoziierte Kiefernekrose (MRONJ) verursachen, insbesondere bei bakteriellen Infektionen oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen. AR-Therapien stören das Gleichgewicht zwischen Osteoklasten und Osteoblasten, was den Knochenumbau hemmt. Antimikrobielle Peptide (AMPs), die durch BPs induziert werden, spielen eine doppelte Rolle: Sie schützen vor Infektionen, beeinflussen aber auch den Knochenstoffwechsel und sind bei MRONJ und Parodontal Erkrankungen stark exprimiert. Die Hypothese ist, dass AR und orale Dysbiose die AMP-Expression verändern, was zu reduziertem Knochenumbau und lokal spezifischen Kiefernekrosen führt. Das Projekt zielt darauf ab, die Pathologie der medikamentenassoziierten Kiefernekrose (MRONJ) besser zu verstehen und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Ein Schwerpunkt liegt auf der Untersuchung der Rolle antimikrobieller Peptide (AMPs) im Knochenstoffwechsel und ihrer potenziellen therapeutischen Anwendung zur Behandlung von MRONJ sowie von Autoimmunerkrankungen.

2024-2028                                        DIONE SFB TRR 369/1

2024-2025                                        IZKF Elan (P132 / Aktenzeichen: 23-03-15-1-Scholtysek)

2019-2023                                        DFG First Time Applicant (SCHE 2062/1-1)

2014-2015                                       IZKF Starting Grant

1. Krishnacoumar B, Stenzel M, Garibagaoglu H, Omata Y, Sworn RL, Hofmann T, Ipseiz N, Czubala MA, Steffen U, Maccataio A, Stoll C, Böhm C, Herrmann M, Uderhardt S, Jenkins RH, Taylor PR, Grüneboom A, Zaiss MM, Schett G, Krönke G, Scholtysek C. Caspase-8 promotes scramblase-mediated phosphatidylserine exposure and fusion of osteoclast precursors. Bone Res. 2024 Jul 11;12(1):40. doi: 10.1038/s41413-024-00338-4.
2. Lösser L, Ledesma-Colunga MG, Andrés Sastre E, Scholtysek C, Hofbauer LC, Noack B, Baschant U, Rauner M. J. Transferrin receptor 2 mitigates periodontitis-driven alveolar bone loss. Cell Physiol. 2024 Feb;239(2): e31172. doi: 10.1002/jcp.31172.
3. Taubmann J, Krishnacoumar B, Böhm C, Faas M, Müller DIH, Adam S, Stoll C, Böttcher M, Mougiakakos D, Sonnewald U, Hofmann J, Schett G, Krönke G, Scholtysek C. (2020) Metabolic reprogramming of osteoclasts represents a therapeutic target during the treatment of osteoporosis. Sci Rep. 10(1):21020. doi: 10.1038/s41598-020-77892-4.
4. Müller DIH, Stoll C, Palumbo-Zerr K, Böhm C, Krishnacoumar B, Ipseiz N, Taubmann J, Zimmermann M, Böttcher M, Mougiakakos D, Tuckermann J, Djouad F, Schett G, Scholtysek C, Krönke G. (2020) PPARδ-mediated mitochondrial rewiring of osteoblasts determines bone mass. Sci Rep. 10(1):8428. doi: 10.1038/s41598-020-65305-5.
5. Adam S, Simon N, Steffen U, Andes FT, Scholtysek C, Müller DIH, Weidner D, Andreev D, Kleyer A, Culemann S, Hahn M, Schett G, Krönke G, Frey S, Hueber AJ. (2020) JAK inhibition increases bone mass in steady-state conditions and ameliorates pathological bone loss by stimulating osteoblast function. Sci Transl Med. 12(530): eaay4447. doi: 10.1126.
6. Brunner JS, Vulliard L, Hofmann M, Kieler M, Lercher A, Vogel A, Russier M, Brüggenthies JB, Kerndl M, Saferding V, Niederreiter B, Junza A, Frauenstein A, Scholtysek C, Mikami Y, Klavins K, Krönke G, Bergthaler A, O'Shea JJ, Weichhart T, Meissner F, Smolen JS, Cheng P, Yanes O, Menche J, Murray PJ, Sharif O, Blüml S, Schabbauer G. (2020) Environmental arginine controls multinuclear giant cell metabolism and formation. Nat Com. 11(1):431. doi: 10.1038/s41467-020-14285-1.
7. Scholtysek C, Ipseiz N, Böhm C, Krishnacoumar B, Stenzel M, Czerwinski T, Palumbo-Zerr K, Rothe T, Weidner D, Klej A, Stoll C, Distler J, Tuckermann J, Herrmann M, Fabry B, Goldmann WH, Schett G, Krönke G. (2018) NR4A1 Regulates Motility of Osteoclast Precursors and Serves as Target for the Modulation of Systemic Bone Turnover. J Bone Miner Res. 33(11):2035-2047. doi: 10.1002/jbmr.3533.
8. Ipseiz N, Uderhardt S, Scholtysek C, Steffen M, Schabbauer G, Bozec A, Schett G, Krönke G. (2014) The nuclear receptor Nr4a1 mediates anti-inflammatory effects of apoptotic cells. J Immunol. 192(10):4852-8. doi: 10.4049/jimmunol.1303377.
9. Scholtysek C, Katzenbeisser J, Fu H, Uderhardt S, Ipseiz N, Stoll C, Zaiss MM, Stock M, Donhauser L, Böhm C, Kleyer A, Hess A, Engelke K, David JP, Djouad F, Tuckermann JP, Desvergne B, Schett G, Krönke G. (2013) PPARβ/δ governs Wnt signaling and bone turnover. Nat Med. 9(5):608-13. doi: 10.1038/nm.3146.
10. Kleyer A*, Scholtysek C*, Bottesch E, Hillienhof U, Beyer C, Distler JH, Tuckermann JP, Schett G, Krönke G. Liver X receptors orchestrate osteoblast/osteoclast crosstalk and counteract pathologic bone loss. J Bone Miner Res. 2012 Dec;27(12):2442-51. doi: 10.1002/jbmr.1702.