Zum Hauptinhalt springenSkip to page footer

AG PD Dr. U. Steffen

Zusammenspiel verschiedener pathophysiologischer Mechanismen bei entzündlichen Gelenkserkrankungen

Leitung: Dr. rer. nat. Ulrike Steffen

Unsere Arbeitsgruppe sucht nach neuen pathobiologischen Prozessen, die das Krankheitsgeschehen entzündlicher Gelenkserkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis bestimmen.

Unsere Forschungsschwerpunkte liegen in der Bedeutung der Autoimmunität und spezifischen Autoantikörpern, sowie dem Zusammenspiel von Knochen und dem Immunsystem. Dabei interessiert uns insbesondere der Einfluss spezifischer Glykosylierungsmuster von Antikörpern oder Gewebsproteinen und ihren entsprechenden Rezeptoren.

  • Beteiligung von Autoantikörpern beim Krankheitsausbruch der rheumatoiden Arthritis

Rheumatoide Arthritis ist mit dem Auftreten von Autoantikörpern gegen citrullinierte Proteine (ACPA) verknüpft. Diese Autoantikörper binden an Proteine im Gelenk und tragen dort mutmaßlich zum Entzündungsgeschehen bei. Das Vorhandensein von ACPA ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis. Wir untersuchen, ob ACPA auch direkt am Ausbruch der Erkrankung beteiligt sind.
 

  • Regulation und Funktion der Antikörperglykosylierung

Wie die meisten Proteine besitzen Antikörper an spezifischen Stellen kleine Zuckerketten, die Glykosylierung. Die Zuckerketten können unterschiedlich zusammengesetzt sein, was unter Anderem die Bindung der Antikörper an ihre Rezeptoren beeinflussen kann. Wir untersuchen, wie die Zusammensetzung der Zuckerketten gesteuert wird und welche Auswirkungen dies auf die Antikörperfunktion hat. Ein Hauptaugenmerk liegt dabei auf der Sialinsäure.

  • Funktion von monomeren IgA im Blut

Der Mensch besitzt 5 Antikörperklassen: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM. IgA wird zum Großteil als Dimer in die Schleimhäute sekretiert. Aber auch im Blut stellt IgA nach IgG den zweithäufigsten Antikörpertyp dar. Im Blut liegt IgA als Monomer vor und ist im Gegensatz zu sekretiertem IgA in der Lage, Immunzellen durch den spezifischen Fc-alpha Rezeptor zu regulieren. Wir untersuchen die Rolle von monomeren IgA für das menschliche Immunsystem. Dabei untersuchen wir insbesondere die unterschiedlichen Wirkungen der beiden IgA Subklassen IgA1 und IgA2.

  • Immunkomplexe als Auslöser für NET-Formation

NETs (neutrophil extracellular traps) sind extrazelluläre Strukturen, die von neutrophilen Granulozyten durch Ausstülpung der DNA gebildet werden. NETs dienen zur Abwehr pathogener Organismen, können aber auch z.B. durch Proteolyse das umliegende Gewebe schädigen. Gerade bei Autoimmunerkrankungen spielen Immunkomplexe als Auslöser der NET-Formation eine Rolle. Wir untersuchen, wie effektiv die verschiedenen Antikörperklassen NETs auslösen und welche Rolle die Antikörperglykosylierung bei diesem Prozess spielt.

  • Beeinflussung von Knochen und Entzündung durch Glykosylierung

Die meisten Proteine im Körper sind glykosyliert. Bestimmte Glykosylierungsmuster können durch spezifische Rezeptoren erkannt werden. Siglecs (sialic acid–binding immunoglobulin-like lectin) sind Rezeptoren, die Sialinsäure-haltige Glykosylierungen erkennen und meist antientzündlich wirken. Wir untersuchen den Einfluss von Siglecs auf Knochen und auf den Entzündungsverlauf rheumatischer Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis.

  • Mechanismen zur Regulation des Knochenstoffwechsels

Osteoporose wird meist durch eine gesteigerte Aktivität von knochenresorbierenden Osteoklasten verursacht. Dies kann durch hormonelle Störungen (z.B. Östrogenmangen in den Wechseljahren), Medikamente (z.B. Langzeittherapie mit Kortison) oder chronisch-entzündliche Erkrankungen (z.B. rheumatoide Arthritis) verursacht werden. Wir untersuchen zum einen, wie sich diese Faktoren auf die Knochenumbaurate und die Knochenstabilität auswirken. Zum anderen untersuchen wir den Effekt von chronischer Entzündung auf die Aktivität der Osteoklasten.

Ulrike Steffen (née Harre)Arbeitsgruppenleiterin
Antonio Maccataionaturwissenschaftlicher Doktorand
Vanessa Irumvanaturwissenschaftlicher Doktorandin
Carolina Brümmermedizinische Doktorandin
Rico Zapfnaturwissenschaftlicher Doktorand
Sandra LoskarnMedizinisch-technische Assistentin
Gabriel Richternaturwissenschaftlicher Doktorand
Wencheng Zhangnaturwissenschaftlicher Doktorand
Mai Ibrahimnaturwissenschaftliche Doktorandin
Milena Santopietromedizinische Doktorandin
Jonas Heumann-Neubertmedizinischer Doktorand
Julia LutherPostdoktorandin

 

Deutsche Forschungsgemeinschaft

  • SFB/TRR369 DIONE: TP B02 “The impact of neutrophils and neutrophil-derived myeloperoxidase on osteoclasts and inflammatory bone loss”
  • STE 2867/4-1 “Rolle von Peroxidase-Defizienzen und Aufklärung weiterer Krankheitsgene bei seltenen Psoriasis-Subtypen, die Haut und Skelett betreffen”
  • FOR 2886 PANDORA: Einfluss von IgA und IgG ACPA auf das Immunsystem und den Krankheitsausbruch. (STE 2867/2-2)
  • GRK 2599: Regulation of IgA effector functions by Fc sialylation

     

IZKF, Uniklinikum Erlangen: 

  • TP A99 “Deciphering the mechanisms of cortical bone remodelling and its impact on bone quality”

 

Zurückliegende Förderung

  • DFG-FOR2886 PANDORA: Die Rolle von IgA in der rheumatoiden Arthritis. (HA 8163/2-1)
  • DFG: „Die Rolle von Siglec-9/ Siglec-E in der Osteoklastogenese“ (HA 8163/1-1)
  • Bayerisches Wissenschaftsministerium: “Cytokine targeting in immune-mediated inflammatory disease and the effect on pro-resolution of COVID-19”.
  • ELAN-IZKF Uniklinikum Erlangen: “Die Bedeutung von Siglec-9 und Siglec-E für die Osteoklastogenese”
  • ELAN-IZKF Uniklinikum Erlangen: Exploring the anti-osteoporotic effects of the β-blocker metoprolol
  • Staedtler Stiftung: “ Einfluss von Siglec-7 und Siglec-9 auf die Gelenksentzündung bei rheumatoider Arthritis“
  • Elsbeth-Bonhoff-Stiftung: „Die Rolle von Interleukin-11 bei altersbedingtem Knochenverlust“
  1. Sokolova MV, Hartmann F, Sieghart D, Bang H, Steiner G, Kleyer A, Schett G, Steffen U. (2023) Antibodies against citrullinated proteins of IgA isotype are associated with progression to rheumatoid arthritis in individuals at-risk. RMD Open. Jan;9(1):e002705.
  2. Gimpel AK, Maccataio A, Unterweger H, Sokolova MV, Schett G, Steffen U. (2022)IgA Complexes Induce Neutrophil Extracellular Trap Formation More Potently Than IgG Complexes. Front Immunol. 12:761816.
  3. Sokolova MV, Hagen M, Bang H, Schett G, Rech J, Steffen U; (RETRO study group) (2021) IgA anti-citrullinated protein antibodies (IgA ACPA) are associated with flares during DMARD tapering in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). Sep 11:keab585. Online ahead of print.
  4. Friščić J, Böttcher M, Reinwald C, Bruns H, Wirth B, Popp SJ, Walker KI, Ackermann JA, Chen X, Turner J, Zhu H, Seyler L, Euler M, Kirchner P, Krüger R, Ekici AB, Major T, Aust O, Weidner D, Fischer A, Andes FT, Stanojevic Z, Trajkovic V, Herrmann M, Korb-Pap A, Wank I, Hess A, Winter J, Wixler V, Distler J, Steiner G, Kiener HP, Frey B, Kling L, Raza K, Frey S, Kleyer A, Bäuerle T, Hughes TR, Grüneboom A, Steffen U, Krönke G, Croft AP, Filer A, Köhl J, Klein K, Buckley CD, Schett G, Mougiakakos D, Hoffmann MH (2021). The complement system drives local inflammatory tissue priming by metabolic reprogramming of synovial fibroblasts. Immunity. 54(5):1002-1021.e10
  5. Andes FT, Adam S, Hahn M, Aust O, Frey S, Grueneboom A, Nitschke L, Schett G, Steffen U (2020). The human sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin Siglec-9 and its murine homolog Siglec-E control osteoclast activity and bone resorption. Bone. 29:115665.
  6. Andreev D, Liu M, Weidner D, Kachler K, Faas M, Grüneboom A, Schlötzer-Schrehardt U, Muñoz LE, Steffen U, Grötsch B, Killy B, Krönke G, Luebke AM, Niemeier A, Wehrhan F, Lang R, Schett G, Bozec A (2020). Osteocyte necrosis triggers osteoclast-mediated bone loss through macrophage-inducible C-type lectin. J Clin Invest. 10:134214.
  7. Adam S, Simon N, Steffen U, Andes FT, Scholtysek C, Müller DIH, Weidner D, Andreev D, Kleyer A, Culemann S, Hahn M, Schett G, Krönke G, Frey S, Hueber AJ (2020). JAK inhibition increases bone mass in steady-state conditions and ameliorates pathological bone loss by stimulating osteoblast function. Sci Trans Med. 12(530).
  8. Steffen U, Koeleman CA, Sokolova MV, Bang H, Kleyer A, Rech J, Unterweger H, Schicht M, Garreis F, Hahn J, Andes FT, Hartmann F, Hahn M, Mahajan A, Paulsen F, Hoffmann M, Lochnit G, Muñoz LE, Wuhrer M, Falck D, Herrmann M, Schett G (2020). IgA subclasses have different effector functions associated with distinct glycosylation profiles. Nat Commun. 11(1):120.
  9. Harre U, Lang SC, Pfeifle R, Rombouts Y, Frühbeißer S, Amara K, Bang H, Lux A, Koeleman CA, Baum W, Dietel K, Gröhn F, Malmström V, Klareskog L, Krönke G, Kocijan R, Nimmerjahn F, Toes RE, Herrmann M, Scherer HU, Schett G. (2015) Glycosylation of Immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone loss. Nat Commun. 6:6651.
  10. Harre U*, Georgess D*, Bang H, Bozec A, Axmann R, Ossipova E, Jakobsson PJ, Baum W, Nimmerjahn F, Szarka E, Sarmay G, Krumbholz G, Neumann E, Toes R, Scherer HU, Catrina AI, Klareskog L, Jurdic P, Schett G. (2012) Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 122(5):1791-802. *equal contribution