Zusammenspiel verschiedener pathophysiologischer Mechanismen bei entzündlichen Gelenkserkrankungen

Leitung: Dr. rer. nat. Ulrike Steffen

Unsere Arbeitsgruppe sucht nach neuen pathobiologischen Prozessen, die das Krankheitsgeschehen entzündlicher Gelenkserkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis bestimmen.

Unsere Forschungsschwerpunkte liegen in der Bedeutung der Autoimmunität und spezifischen Autoantikörpern, sowie dem Zusammenspiel von Knochen und dem Immunsystem. Dabei interessiert uns insbesondere der Einfluss spezifischer Glykosylierungsmuster von Antikörpern oder Gewebsproteinen und ihren entsprechenden Rezeptoren.

  • Beteiligung von Autoantikörpern beim Krankheitsausbruch der rheumatoiden Arthritis

Rheumatoide Arthritis ist mit dem Auftreten von Autoantikörpern gegen citrullinierte Proteine (ACPA) verknüpft. Diese Autoantikörper binden an Proteine im Gelenk und tragen dort mutmaßlich zum Entzündungsgeschehen bei. Das Vorhandensein von ACPA ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von rheumatoider Arthritis. Wir untersuchen, ob ACPA auch direkt am Ausbruch der Erkrankung beteiligt sind.

 

  • Regulation und Funktion der Antikörperglykosylierung

Wie die meisten Proteine besitzen Antikörper an spezifischen Stellen kleine Zuckerketten, die Glykosylierung. Die Zuckerketten können unterschiedlich zusammengesetzt sein, was unter Anderem die Bindung der Antikörper an ihre Rezeptoren beeinflussen kann. Wir untersuchen, wie die Zusammensetzung der Zuckerketten gesteuert wird und welche Auswirkungen dies auf die Antikörperfunktion hat. Ein Hauptaugenmerk liegt dabei auf der Sialinsäure.

 

  • Funktion von monomeren IgA im Blut

Der Mensch besitzt 5 Antikörperklassen: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM. IgA wird zum Großteil als Dimer in die Schleimhäute sekretiert. Aber auch im Blut stellt IgA nach IgG den zweithäufigsten Antikörpertyp dar. Im Blut liegt IgA als Monomer vor und ist im Gegensatz zu sekretiertem IgA in der Lage, Immunzellen durch den spezifischen Fc-alpha Rezeptor zu regulieren. Wir untersuchen die Rolle von monomeren IgA für das menschliche Immunsystem. Dabei untersuchen wir insbesondere die unterschiedlichen Wirkungen der beiden IgA Subklassen IgA1 und IgA2.

  • Immunkomplexe als Auslöser für NET-Formation

NETs (neutrophil extracellular traps) sind extrazelluläre Strukturen, die von neutrophilen Granulozyten durch Ausstülpung der DNA gebildet werden. NETs dienen zur Abwehr pathogener Organismen, können aber auch z.B. durch Proteolyse das umliegende Gewebe schädigen. Gerade bei Autoimmunerkrankungen spielen Immunkomplexe als Auslöser der NET-Formation eine Rolle. Wir untersuchen, wie effektiv die verschiedenen Antikörperklassen NETs auslösen und welche Rolle die Antikörperglykosylierung bei diesem Prozess spielt.

 

  • Beeinflussung von Knochen und Entzündung durch Glykosylierung

Die meisten Proteine im Körper sind glykosyliert. Bestimmte Glykosylierungsmuster können durch spezifische Rezeptoren erkannt werden. Siglecs (sialic acid–binding immunoglobulin-like lectin) sind Rezeptoren, die Sialinsäure-haltige Glykosylierungen erkennen und meist antientzündlich wirken. Wir untersuchen den Einfluss von Siglecs auf Knochen und auf den Entzündungsverlauf rheumatischer Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis.

 

  • Wirkung des Betablockers Metoprolol auf Osteoklasten und Knochendichte

Osteoporose wird meist durch eine gesteigerte Aktivität von knochenresorbierenden Osteoklasten verursacht. Der Betablocker Metoprolol ist ein häufig eingesetztes Medikament gegen Bluthochdruck. Wir fanden heraus, dass Metoprolol die Osteoklastenbildung und -aktivität hemmt und untersuchen nun die Mechanismen dieser Hemmung, um langfristig neue Behandlungsstrategien gegen Osteoporose zu entwickeln.

Ulrike Steffen (née Harre)Arbeitsgruppenleiterin
Antonio Maccataionaturwissenschaftlicher Doktorand
Vanessa Irumvanaturwissenschaftlicher Doktorandin
Carolina Brümernaturwissenschaftlicher Doktorandin
Rico Zapfnaturwissenschaftlicher Doktorandin
Sandra LoskarnMedizinisch-technische Assistentin

 

Deutsche Forschungsgemeinschaft
DFG-FOR2886 PANDORA: Einfluss von IgA und IgG ACPA auf das Immunsystem und den Krankheitsausbruch. (STE 2867/2-2)

DFG-GRK2599: Regulation of IgA effector functions by Fc sialylation

ELAN-IZKF Universitätsklinikum Erlangen
Exploring the anti-osteoporotic effects of the β-blocker metoprolol

 

Zurückliegende Förderung

  • DFG-FOR2886 PANDORA: Die Rolle von IgA in der rheumatoiden Arthritis. (HA 8163/2-1)
  • DFG: „Die Rolle von Siglec-9/ Siglec-E in der Osteoklastogenese“ (HA 8163/1-1)
  • Bayerisches Wissenschaftsministerium: “Cytokine targeting in immune-mediated inflammatory disease and the effect on pro-resolution of  COVID-19”.
  • ELAN-IZKF Universitätsklinikum Erlangen: “Die Bedeutung von Siglec-9 und Siglec-E für die Osteoklastogenese”
  • Staedtler Stiftung: “ Einfluss von Siglec-7 und Siglec-9 auf die Gelenksentzündung bei rheumatoider Arthritis“
  • Elsbeth-Bonhoff-Stiftung: „Die Rolle von Interleukin-11 bei altersbedingtem Knochenverlust“
  1. Gimpel AK, Maccataio A, Unterweger H, Sokolova MV, Schett G, Steffen U. (2022)IgA Complexes Induce Neutrophil Extracellular Trap Formation More Potently Than IgG Complexes. Front Immunol. 12:761816.
  2. Sokolova MV, Hagen M, Bang H, Schett G, Rech J, Steffen U; (RETRO study group) (2021) IgA anti-citrullinated protein antibodies (IgA ACPA) are associated with flares during DMARD tapering in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). Sep 11:keab585. Online ahead of print.
  3. Friščić J, Böttcher M, Reinwald C, Bruns H, Wirth B, Popp SJ, Walker KI, Ackermann JA, Chen X, Turner J, Zhu H, Seyler L, Euler M, Kirchner P, Krüger R, Ekici AB, Major T, Aust O, Weidner D, Fischer A, Andes FT, Stanojevic Z, Trajkovic V, Herrmann M, Korb-Pap A, Wank I, Hess A, Winter J, Wixler V, Distler J, Steiner G, Kiener HP, Frey B, Kling L, Raza K, Frey S, Kleyer A, Bäuerle T, Hughes TR, Grüneboom A, Steffen U, Krönke G, Croft AP, Filer A, Köhl J, Klein K, Buckley CD, Schett G, Mougiakakos D, Hoffmann MH (2021). The complement system drives local inflammatory tissue priming by metabolic reprogramming of synovial fibroblasts. Immunity. 54(5):1002-1021.e10
  4. Andes FT, Adam S, Hahn M, Aust O, Frey S, Grueneboom A, Nitschke L, Schett G, Steffen U (2020). The human sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin Siglec-9 and its murine homolog Siglec-E control osteoclast activity and bone resorption. Bone. 29:115665.
  5. Andreev D, Liu M, Weidner D, Kachler K, Faas M, Grüneboom A, Schlötzer-Schrehardt U, Muñoz LE, Steffen U, Grötsch B, Killy B, Krönke G, Luebke AM, Niemeier A, Wehrhan F, Lang R, Schett G, Bozec A (2020). Osteocyte necrosis triggers osteoclast-mediated bone loss through macrophage-inducible C-type lectin. J Clin Invest. 10:134214.
  6. Adam S, Simon N, Steffen U, Andes FT, Scholtysek C, Müller DIH, Weidner D, Andreev D, Kleyer A, Culemann S, Hahn M, Schett G, Krönke G, Frey S, Hueber AJ (2020). JAK inhibition increases bone mass in steady-state conditions and ameliorates pathological bone loss by stimulating osteoblast function. Sci Trans Med. 12(530).
  7. Steffen U, Koeleman CA, Sokolova MV, Bang H, Kleyer A, Rech J, Unterweger H, Schicht M, Garreis F, Hahn J, Andes FT, Hartmann F, Hahn M, Mahajan A, Paulsen F, Hoffmann M, Lochnit G, Muñoz LE, Wuhrer M, Falck D, Herrmann M, Schett G (2020). IgA subclasses have different effector functions associated with distinct glycosylation profiles. Nat Commun. 11(1):120.
  8. Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, Scherer HU, Culemann S, Harre U, Ackermann JA, Seefried M, Kleyer A, Uderhardt S, Haugg B, Hueber AJ, Daum P, Heidkamp GF, Ge C, Böhm S, Lux A, Schuh W, Magorivska I, Nandakumar KS, Lönnblom E, Becker C, Dudziak D, Wuhrer M, Rombouts Y, Koeleman CA, Toes R, Winkler TH, Holmdahl R, Herrmann M, Blüml S, Nimmerjahn F, Schett G, Krönke G. (2017) Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol. 18(1):104-113.
  9. Harre U, Lang SC, Pfeifle R, Rombouts Y, Frühbeißer S, Amara K, Bang H, Lux A, Koeleman CA, Baum W, Dietel K, Gröhn F, Malmström V, Klareskog L, Krönke G, Kocijan R, Nimmerjahn F, Toes RE, Herrmann M, Scherer HU, Schett G. (2015) Glycosylation of Immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone loss. Nat Commun. 6:6651.
  10. Harre U*, Georgess D*, Bang H, Bozec A, Axmann R, Ossipova E, Jakobsson PJ, Baum W, Nimmerjahn F, Szarka E, Sarmay G, Krumbholz G, Neumann E, Toes R, Scherer HU, Catrina AI, Klareskog L, Jurdic P, Schett G. (2012) Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 122(5):1791-802. *equal contribution