Neutrophile mit geringer Dichte in inflammatorischen Krankheiten und aggregierte NETs als Unterstützer für die Auflösung von Entzündungen

Leitung: Dr. rer. nat. Christine Schauer (née Schorn)

Wir befassen uns mit Neurophilen, insbesondere mit einem ihrer Abwehrmechanismen, den Neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs). In hohen Konzentrationen neigen diese dazu zu aggregieren und können so unterschiedliche Immunreaktionen beeinflussen. Aggregierte NETs können nicht nur zu Verstopfungen von Gefäßen und Drüsen führen, sie binden auch inflammatorische Zytokine und bauen diese ab. Auf diese Weise unterstützen sie die Auflösung von Entzündungen.
Wir untersuchen diese pro- und anti-inflammatorischen Eigenschaften von NETs auch in Hinblick auf eine besondere Subpopulation von Neutrophilen. Die sogenannten „low density neutrophils“ (LDNs) sind im Gegensatz zu Neutrophilen mit normaler Dichte nach Dichtegradientzentrifugation in der oberen Zellschicht (entspricht einer niedrigeren Dichte) zu finden. Diese Zellpopulation ist in Patienten mit systemischem Lupus erythematodes aufgrund von vermehrter Zytokin- und NET- Freisetzung als besonders inflammatorisch beschrieben. Wir untersuchen sowohl den Ursprung dieser Neutrophilenpopulation, als auch deren Einfluss auf die Pathogenese verschiedener inflammatorischer Krankheiten.

  • „Low density“ Neutrophile in inflammatorischen Krankheiten

„Low density“ Neutrophile (LDNs) wurden zuerst in Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) beschrieben. Sie sind nach Dichtegradientenzentrifugation in der oberen Zellschicht zu finden, was ihnen ihren Namen gab. LDNs in Patienten mit SLE sind dafür bekannt, verstärkt inflammatorische Zytokine und neutrophile extrazellulare Fallen (NETs) freizusetzen und so die Pathologie der Krankheit zu beeinflussen. Wir untersuchen das Vorkommen von LDNs nicht nur in Patienten mit SLE, sondern auch in anderen inflammatorischen Krankheiten, einschließlich Covid-19. Einige Patienten, die an Covid-19 leiden, weisen eine sehr hohe Zahl an LDNs auf. Wir untersuchen die Zusammenhänge zwischen dem Vorkommen dieser Zellen und verschiedenen klinischen Parametern, unter anderem mit dem allgemeinen Krankheitsverlauf, einem Aufenthalt auf der Intensivstation und der Notwendigkeit einer Beatmung. Darüber hinaus sind wir daran interessiert, die Eigenschaften dieser Zellen zu erforschen, wie die Tendenz zur NET Bildung, Zytokinfreisetzung, Mobilität und Thrombozytenbindung. Unser Ziel ist es, die Rolle von LDNs bei verschiedenen inflammatorischen Krankheiten zu verstehen, um einer potenziellen übersteigerten Entzündung entgegenzuwirken.

  • In vitro Generation von „low density“ Neutrophilen

Der Ursprung von LDNs ist noch weitgehend unbekannt. Daher sind wir daran interessiert, nicht nur die pro- und anti-inflammatorischen Eigenschaften der Zellen zu ermitteln, sondern auch ihre Entstehung besser zu verstehen. Wir konnten aus Patientenproben LDNs in unterschiedlichen Reifestadien nachweisen, was darauf hindeutet, dass im Falle einer Neutropenie auch Neutrophile mit geringerer Dichte produziert werden könnten. Andererseits sind wir in der Lage, LDNs in vitro durch Stimulation zu generieren. Zusammengenommen spricht das für eine weite Heterogenität in der Population. Unser Ziel ist es, mit Hilfe verschiedener Stimuli den Ursprung von LDNs besser zu verstehen. Zudem untersuchen wir unterschiedliche Aktivierungsmerkmale von Neutrophilen und deren Rolle bei der Veränderung der Dichte.

  • Aggregierte NETs tragen zur Auflösung von Entzündungen bei 

Die Aggregation von NETs kann dazu führen, dass verschiedene Gefäße und Drüsen verstopfen. Das kann zu Organschäden und schließlich zum Tod führen, was die schädliche Wirkung von aggregierten NETs (aggNETs) verdeutlicht. AggNETs können jedoch auch Entzündungsmediatoren wie Zytokine abfangen und unschädlich machen. Diese verfangen sich in den DNS-Filamenten der NETs, die nach Aggregation besonders weitflächig verbreitet sind. An diesen DNS-gebundenen Enzymen, wie neutrophile Elastase oder Myeloperoxidase, werden die Zytokine abgebaut. Auf diese Weise tragen aggNETs nicht nur zu schädlichen Gefäßverschlüssen bei, sondern spielen auch eine wichtige Rolle in der Auflösung von Entzündungen. Wir untersuchen sowohl die Entstehung, als auch die schädlichen und entzündungsmindernden Eigenschaften von aggNETs in verschiedenen Krankheitsbildern.

 

 

Christine Schauer (née Schorn)Junior-Arbeitsgruppenleiterin
Aparna MahajanPostdoktorandin
Janina Schoennaturwissenschaftliche Doktorandin

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Einzelantrag "Neutrophil extrazelluläre Traps bilden den Keim für die Entstehung humaner Gallensteine" (seit 2016)

ELAN-Programm, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
P032 - „Bildgebung von Entzündung und Knochenumbau in vivo“ (2018-2020)

IZKF Erstantragsteller, Universitätsklinikum Erlangen
J41 - „Neutrophilen-induzierte Limitation der Entzündung in der Gichtarthritis" (2013-2016)

  1. Leppkes M, Lindemann A, Gößwein S, Paulus S, Roth D, Hartung A, Liebing E, Zundler S, Gonzalez-Acera M, Patankar JV, Mascia F, Scheibe K, Hoffmann M, Uderhardt S, Schauer C, Foersch S, Neufert C, Vieth M, Schett G, Atreya R, Kühl AA, Bleich A, Becker C, Herrmann M, Neurath MF. (2021) Neutrophils prevent rectal bleeding in ulcerative colitis by peptidyl-arginine deiminase-4-dependent immunothrombosis. Gut. 2021 Dec 3:gu tjnl-2021-324725.
  2. Podolska MJ, Mahajan A, Hahn J, Knopf J, Maueröder C, Petru L, Ullmann M, Schett G, Leppkes M, Herrmann M, Muñoz LE, Schauer C. (2019) Treatment with DNases rescues hidden neutrophil elastase from aggregated NETs. J Leukoc Biol. 106(6):1359-1366. Epub 2019 Sep 2.
  3. Muñoz LE*, Boeltz S*, Bilyy R*, Schauer C*, Mahajan A, Widulin N, Grüneboom A, Herrmann I, Boada E, Rauh M, Krenn V, Biermann MHC, Podolska MJ, Hahn J, Knopf J, Maueröder C, Paryzhak S, Dumych T, Zhao Y, Neurath MF, Hoffmann MH, Fuchs TA, Leppkes M, Schett G, Herrmann M. (2019) Neutrophil Extracellular Traps Initiate Gallstone Formation. Immunity. 51(3):443-450.e4. Epub 2019 Aug 15. *equally contributed
  4. Hahn J*, Schauer C*, Czegley C, Kling L, Petru L, Schmid B, Weidner D, Reinwald C, Biermann M, Blunder S, Ernst J, Lesner A, Bäuerle T, Palmisano R, Christiansen S, Herrmann M, Bozec A, Gruber R, Schett G, Hoffmann MH. (2019) Aggregated neutrophil extracellular traps resolve inflammation by proteolysis of cytokines and chemokines and protection from antiproteases. FASEB J. 33(1): 1401–1414. Epub 2018 Aug 21. *equally contributed
  5. Schauer C, Janko C, Munoz LE, Zhao Y, Kienhöfer D, Frey B, Lell M, Manger B, Rech J, Naschberger E, Holmdahl R, Krenn V, Harrer T, Jeremic I, Bilyy R, Schett G, Hoffmann M, Herrmann M. (2014) Aggregated neutrophil extracellular traps limit inflammation by degrading cytokines and chemokines. Nat Med. 20(5):511-7. Epub 2014 Apr 28.
  6. Schorn C, Janko C, Krenn V, Zhao Y, Munoz LE, Schett G, Herrmann M. (2012) Bonding the foe – NETting neutrophils immobilize the pro-inflammatory monosodium urate crystals. Front Immunol. 3:376. eCollection 2012.
  7. Schorn C, Janko C, Latzko M, Chaurio R, Schett G, Herrmann M. (2012) Monosodium urate crystals induce extracellular DNA traps in neutrophils, eosinophils, and basophils but not in mononuclear cells. Front Immunol.3:277. eCollection 2012.
  8. Schorn C, Frey B, Lauber L, Janko C, Strysio M, Keppeler H, Gaipl US, Voll RE, Springer E,  Munoz LE, Schett G, Herrmann M. (2011) Sodium overload and water influx activate the NALP3 inflammasome. J Biol Chem. 286(1):35-41. Epub 2010 Nov 4.
  9. Schorn C, Strysio M, Janko C, Munoz LE, Schett G, Herrmann M. (2010) The uptake by blood-borne phagocytes of monosodium urate is dependent on heat-labile serum factor(s) and divalent cations. Autoimmunity. 43(3):236-8.
  10. Schorn C, Janko C, Munoz L, Schulze C, Strysio M, Schett G, Herrmann M. (2009) Sodium and potassium urate crystals differ in their inflammatory poential. Autoimmunity. 42(4):314-6.
     

PubMed Publikationsliste von Dr. Christine Schauer (née Schorn)